Oral GnRH reseptor antagonis relugolix senyawa tablet: secara signifikan meningkatkan menorrhagia dan rasa sakit!

Pfizer dan Myovant Sciences baru-baru ini mengumumkan bahwa mereka akan mengevaluasi dua studi fase 3 tablet senyawa relugolix (relugolix 40 mg, estradiol 1.0 mg, norethindrone asetat 0,5 mg) sekali sehari dalam pengobatan fibroid rahim wanita (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) Hasilnya diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (NEJM). Seperti disebutkan sebelumnya, kedua penelitian ini mencapai titik akhir utama tingkat remisi kehilangan menstruasi, dan pada saat yang sama mencapai 6 dari 7 titik akhir sekunder utama. Tablet senyawa relugolix juga mempertahankan kepadatan tulang sebanding dengan plasebo, yaitu 24 minggu. Bagian dari keselamatan dalam ditoleransi dengan baik.

Dua gejala fibroid rahim yang paling umum adalah menorrhagia (HMB) dan rasa sakit. Tablet senyawa relugolix diambil secara lisan sekali sehari dan saat ini sedang ditinjau oleh badan pengawas AS dan Eropa untuk pengobatan gejala sedang hingga berat yang terkait dengan fibroid rahim pada wanita. Di Amerika Serikat, target tanggal Resep Obat Pengguna Biaya Undang-Undang (PDUFA) adalah 1 Juni 2021. Jika disetujui, tablet senyawa relugolix akan memberikan rencana perawatan satu hari untuk wanita dengan fibroid rahim.

Proyek fase III LIBERTY fibroid rahim mencakup 2 lintas negara, mengulangi studi klinis fase III utama (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Pasien wanita dengan fibroid rahim dengan menorrhagia terdaftar, dan tablet senyawa relugolix dievaluasi selama 24 minggu perawatan. Pasien yang memenuhi syarat yang telah menyelesaikan 2 penelitian memiliki kesempatan untuk dimasukkan dalam studi perpanjangan perawatan positif. Dalam studi ekstensi, semua pasien menerima 28 minggu perawatan tablet senyawa relugolix, yaitu, total masa perawatan adalah 52 minggu. Tujuannya adalah untuk mengevaluasi jangka panjang Keamanan dan kemanjuran pengobatan. Setelah periode perawatan total 52 minggu berakhir, pasien yang memenuhi syarat dapat memilih untuk berpartisipasi dalam studi penarikan acak 52 minggu kedua, yang bertujuan untuk memberikan data keamanan dan kemanjuran 2 tahun tablet senyawa relugolix dan mengevaluasi kebutuhan perawatan pemeliharaan. Dalam semua penelitian, respons pengobatan didefinisikan sebagai: diukur dengan metode hemoglobin alkali, selama 35 hari terakhir perawatan, kehilangan darah menstruasi menurun 80 ml dari baseline dan menurun sebesar ≥ 50% dari baseline.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa studi LIBERTY 1 dan LIBERTY 2 mencapai titik akhir utama (p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

Dalam 2 penelitian, 6 dari 7 titik akhir sekunder utama yang diukur pada minggu ke-24 mencapai signifikansi statistik, termasuk: pengurangan rata-rata kehilangan darah menstruasi, amenore, pengurangan rasa sakit pada wanita dengan nyeri dasar, pendarahan dan skala ketidaknyamanan panggul Meningkatkan skor, mengurangi volume rahim (semua p<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

Data juga menunjukkan bahwa pada akhir dua penelitian, perubahan kepadatan mineral tulang dari kelompok relugolix dan kelompok plasebo sebanding; menurut penilaian dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), 24 minggu perawatan, kelompok relugolix dan kelompok plasebo Distribusi perubahan kepadatan tulang (termasuk outlier) serupa. Total kejadian buruk dalam kelompok relugolix dan plasebo juga sebanding (masing-masing 62% vs 66%, 60% vs 59%), termasuk hot flashes (masing-masing 11% vs 8%, 6% vs 4%). Dalam dua penelitian ini, tidak ada kehamilan yang terjadi pada kelompok relugolix.

Studi label terbuka juga mencapai titik akhir utama: setelah satu tahun perawatan, tingkat respons dalam kelompok relugolix adalah 87,7%, menunjukkan ketahanan respons yang diamati dalam LIBERTY 1 dan LIBERTY 2. Selain itu, kehilangan darah menstruasi pasien wanita berkurang rata-rata 89,9% dibandingkan dengan tingkat dasar. DXA dinilai setiap tiga bulan, dan perubahan kepadatan tulang selama periode perawatan satu tahun konsisten dengan studi LIBERTY 1 dan LIBERTY 2. Di antara pasien perempuan yang menerima relugolix selama satu tahun, tingkat pelaporan peristiwa yang merugikan melebihi 10%, dan satu-satunya tingkat pelaporan peristiwa yang merugikan melebihi kelompok plasebo adalah pembilasan setelah 6 bulan.

Pada bulan Desember 2020, Pfizer dan Myovant Sciences mencapai kesepakatan kerja sama senilai $ 4,2 miliar untuk mengembangkan dan mengkomersialkan relugolix di Amerika Serikat dan Kanada untuk bidang onkologi dan kesehatan wanita. Pfizer juga akan mendapatkan hak eksklusif untuk mengkomersialkan relugolix untuk onkologi di luar Amerika Serikat dan Kanada (tidak termasuk negara-negara Asia tertentu).

Relugolix adalah hormon pelepasan gonadotropin oral (GnRH) reseptor antagonis yang menghambat produksi testosteron dalam testis, hormon yang merangsang pertumbuhan sel kanker prostat. Selain itu, relugolix juga dapat mengurangi produksi estradiol ovarium dengan memblokir reseptor GnRH di kelenjar hipofisis. Hormon ini dikenal untuk merangsang pertumbuhan fibroid rahim dan endometriosis.

relugolix dikembangkan oleh Takeda, dan Myovant Sciences (perusahaan yang dibentuk oleh Roivant dan Takeda) memperoleh lisensi global eksklusif pada Juni 2016 kecuali Jepang dan negara-negara Asia lainnya. Di Jepang, relugolix disetujui pada Januari 2019 dan dipasarkan dengan nama merek Relumina untuk meningkatkan gejala-gejala berikut yang disebabkan oleh fibroid rahim: menorrhagia, nyeri perut bagian bawah, nyeri punggung bawah dan anemia.

Saat ini, Myovant sedang mengembangkan tablet relugolix oral (120mg) sekali sehari untuk mengobati kanker prostat stadium lanjut. Pada 18 Desember 2020, Orgovyx (relugolix, tablet 120mg) disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker prostat stadium lanjut.

Perlu disebutkan bahwa Orgovyx adalah antagonis reseptor GnRH oral pertama dan satu-satunya yang disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan kanker prostat stadium lanjut. Obat ini disetujui melalui proses peninjauan prioritas. Dalam studi PHASE 3 HERO, pengobatan relugolix memiliki tingkat remisi 96,7%, yang secara signifikan lebih baik daripada leuprolide acetate (88,8%), sekaligus mengurangi risiko kejadian buruk kardiovaskular utama (MACE) sebesar 54%.

Selain itu, Myovant juga sedang mengembangkan tablet senyawa relugolix oral (relugolix 40mg, estradiol 1.0mg, norethindrone asetat 0,5mg) sekali sehari untuk mengobati fibroid rahim wanita dan endometriosis. Saat ini, tablet senyawa relugolix untuk pengobatan fibroid rahim wanita sedang ditinjau oleh FDA AS. Target tanggal aksi adalah 1 Juni 2021. Tablet senyawa relugolix untuk pengobatan kanker endometrik diperkirakan akan mengajukan aplikasi obat baru ke FDA AS pada paruh pertama 2021.