Penghambat ALK generasi ketiga Pfizer Lorbrena (lorlatinib) memasuki tinjauan onkologi waktu-nyata dari US FDA!

Pfizer baru-baru ini mengumumkan bahwa Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) telah menerima aplikasi obat baru tambahan (sNDA) untuk obat antikanker yang ditargetkan Lorbrena (lorlatinib) untuk pengobatan lini pertama dari pasien positif limfoma kinase anaplastik (ALK) dengan metastasis non kanker paru-paru sel kecil (NSCLC). Saat ini, sNDA sedang ditinjau oleh FDA di bawah proyek percontohan tinjauan onkologi waktu nyata (RTOR), dan tanggal target Undang-Undang Biaya Pengguna Obat Resep (PDUFA) adalah April 2021.

Lorbrena adalah penghambat ALK generasi ketiga, yang secara khusus dikembangkan untuk menghambat mutasi tumor paling umum yang mendorong resistensi terhadap obat-obatan terkini, dan untuk mengatasi metastasis otak. Pada pasien kanker paru-paru ALK-positif, hingga 40% mengalami metastasis otak.

SNDA didasarkan pada data dari studi kunci Fase 3 CROWN. Ini adalah studi langsung yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan dua obat antikanker bertarget ALK, Lorbrena dan Xalkori (crizotinib, crizotinib) dalam pengobatan lini pertama ALK lanjutan + NSCLC. Data menunjukkan bahwa dibandingkan dengan Xalkori, pengobatan Lorbrena secara signifikan mengurangi risiko perkembangan penyakit atau kematian sebesar 72% (HR=0,28, p< 0,001),="" dan="" tingkat="" remisi="" intrakranial="" meningkat="" secara="" signifikan="" (tingkat="" remisi="" obyektif="" orr:="" 82%="" vs.="" 23%;="" tingkat="" remisi="" lengkap="" cr:="" 71%="" vs="">

Obat yang digerakkan oleh biomarker telah meningkatkan prognosis pasien NSCLC positif ALK, tetapi terapi inovatif masih diperlukan untuk menunda perkembangan penyakit. Hasil studi CROWN menunjukkan bahwa Lorbrena berpotensi menjadi pilihan pengobatan lini pertama untuk mengubah praktik klinis NSCLC positif ALK. Data yang relevan telah dipublikasikan di jurnal medis internasional teratas" New England Journal of Medicine" (NEJM). Lihat: Lorlatinib Baris Pertama atau Crizotinib di Kanker Paru-Paru ALK-Positif Tingkat Lanjut.

Kanker paru-paru adalah penyebab nomor satu kematian terkait kanker di seluruh dunia. NSCLC menyumbang sekitar 80-85% dari kanker paru-paru. Tumor ALK-positif mencapai sekitar 3-5% dari kasus NSCLC. Sebelum terapi yang ditargetkan dan imunoterapi diluncurkan, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk pasien dengan NSCLC lanjut hanya 5%.

Xalkori adalah obat ALK pertama di dunia yang ditargetkan oleh&yang diluncurkan oleh Pfizer. Obat ini merupakan generasi pertama dari anaplastic lymphoma kinase (ALK) tirosin kinase inhibitor (TKI). Sejak diluncurkan pada tahun 2011, telah banyak mengubah tahap lanjutannya. Pengobatan klinis pasien ALK + NSCLC.

Lorbrena adalah ALK-TKI generasi ketiga, yang telah disetujui oleh FDA AS pada November 2018 untuk pengobatan pasien NSCLC metastasis ALK-positif, khususnya: (1) menerima penghambat ALK Xalkori generasi pertama dan setidaknya satu ALK lainnya inhibitor (2) Generasi kedua ALK inhibitor alectinib (nama merek: Alecensa, Novartis) atau certinib (nama merek: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) pengobatan lini pertama penyakit metastasis pasien.

Berdasarkan tingkat remisi tumor dan durasi remisi, Lorbrena memperoleh persetujuan FDA yang dipercepat untuk indikasi di atas. Studi CROWN adalah studi fase III konfirmasi yang dirancang untuk mengubah persetujuan yang dipercepat menjadi persetujuan penuh. Berdasarkan hasil positif dari studi CROWN, data ini akan ditinjau di bawah proyek percontohan Tinjauan Onkologi Waktu Nyata (RTOR) FDA AS dan akan dibagikan dengan badan pengatur lainnya untuk mendukung persetujuan penuh dan mengajukan permohonan persetujuan Lorbrena' s pengobatan lini pertama. Indikasi: Yu merawat pasien dengan NSCLC metastasis ALK-positif yang sebelumnya tidak menerima pengobatan.

Chris Boshoff, MD, Chief Development Officer, Oncology, Pfizer Global Product Development, mengatakan:" FDA AS telah memutuskan untuk mengevaluasi Lorbrena sNDA dalam proses peninjauan inovasinya. Tujuannya untuk mempercepat peluncuran obat yang berpotensi mengubah hidup. Keputusan ini menyoroti data studi CROWN Pentingnya Lorbrena dan potensi dampak Lorbrena sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan kanker paru bukan sel kecil lanjutan ALK-positif. Kami berharap dapat bekerja sama dengan FDA untuk memberikan perawatan ini kepada pasien secepat mungkin."

CROWN adalah percobaan global, acak, label terbuka, paralel, dua lengan, fase 3 yang mendaftarkan 296 pasien dengan NSCLC lanjutan ALK-positif yang sebelumnya tidak menerima pengobatan (naif). Dalam penelitian ini, pasien ini secara acak diberikan rasio 1: 1 untuk menerima monoterapi Lorbrena (n=149) atau monoterapi Xalkori (n=147). Titik akhir utama adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) berdasarkan penilaian blinded independent central review (BICR). Titik akhir sekunder termasuk PFS, kelangsungan hidup keseluruhan (OS), tingkat respons objektif (ORR), ORR intrakranial, dan keamanan berdasarkan penilaian penyidik.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa dalam analisis sementara yang ditentukan sebelumnya, studi mencapai titik akhir primer: menurut hasil penilaian BICR, dibandingkan dengan Xalkori (crizotinib), pengobatan Lorbrena memiliki peningkatan PFS yang signifikan secara statistik dan signifikan secara klinis (HR=0,28; 95% CI: 0,19-0,41; p< 0,001),="" yang="" setara="" dengan="" mengurangi="" risiko="" perkembangan="" penyakit="" atau="" kematian="" sebesar="">

Dalam hal titik akhir sekunder, data OS belum matang pada saat analisis sementara. Dalam hal ORR, kelompok Lorbrena adalah 76% (95% CI: 68-83) dan kelompok Xalkori adalah 58% (95% CI: 49-66). Selain itu, dibandingkan dengan Xalkori, Lorbrena menunjukkan peningkatan aktivitas intrakranial: 96% (95% CI: 91-98) pasien dalam kelompok Lorbrena tidak memiliki perkembangan sistem saraf pusat (SSP) pada 12 bulan, dibandingkan dengan 60 pada kelompok Xalkori. % (95% CI: 0,49-0,69). Pada pasien dengan metastasis otak (n=30), ORR intrakranial pada kelompok Lorbrena adalah 82% (95% CI: 0,57-0,96; n=14), dan kelompok Xalkori adalah 23% (95% CI: 0,05-0,54 , n=3) Tingkat respons intrakranial lengkap (CRR) masing-masing adalah 71% dan 8%.

Dalam penelitian ini, efek samping (AE) yang terjadi pada lebih dari 20% pasien pada kelompok Lorbrena termasuk hiperkolesterol (70%), hipertrigliseridemia (64%), edema (55%), dan penambahan berat badan (38%), neuropati perifer (34%), fungsi kognitif (21%) dan diare (21%). 72% dari kelompok Lorbrena dan 56% dari kelompok Xalkori mengalami efek samping tingkat 3 atau 4. Efek samping derajat 3 atau 4 yang paling umum pada kelompok Lorbrena adalah hipertrigliseridemia (20%), penambahan berat badan (17%), hiperkolesterol (16%), dan hipertensi (10%). Efek samping yang menyebabkan penghentian permanen terjadi pada 7% pasien pada kelompok Lorbrena dan 9% pada kelompok Xalkori.