FDA AS memberikan penunjukan obat terobosan untuk aktivator glukokinase baru TTP399

vTv Therapeutics adalah perusahaan biofarmasi tahap klinis yang berfokus pada pengembangan terapi oral untuk pengobatan diabetes dan psoriasis tipe 1. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah memberikan TTP399 Breakthrough Drug Designation (BTD) sebagai terapi adjuvan untuk insulin untuk pengobatan diabetes tipe 1.

TTP399 adalah tipe baru dari oral, aktivator glukokinase selektif hati, saat ini dalam pengembangan klinis, sebagai terapi adjuvan insulin untuk mengurangi kejadian hipoglikemia pada pasien dengan diabetes tipe 1.

BTD adalah saluran tinjauan obat baru yang dibuat oleh FDA pada tahun 2012. Ini bertujuan untuk mempercepat pengembangan dan tinjauan untuk pengobatan penyakit serius atau yang mengancam jiwa, dan ada bukti klinis awal bahwa obat tersebut ada dalam satu atau lebih obat baru yang telah secara signifikan meningkatkan titik akhir yang signifikan secara klinis. Obat yang diperoleh BTD dapat menerima panduan lebih dekat termasuk pejabat FDA tingkat tinggi selama pengembangan untuk memastikan bahwa pasien diberikan pilihan pengobatan baru dalam waktu singkat.

FDA memberikan TTP399 untuk mengobati diabetes tipe 1 BTD, berdasarkan dukungan dari hasil positif dari studi Tahap 2 SimpliciT-1 yang baru-baru ini diumumkan (NCT03335371). SimpliciT-1 adalah studi adaptif multisenter, acak, double-blind, yang mengevaluasi keamanan dan efektivitas TTP399 sebagai terapi adjuvan insulin untuk pengobatan diabetes tipe 1 dewasa.

Dalam studi ini, dibandingkan dengan plasebo, pengobatan TTP399 dengan dosis oral 800 mg sekali sehari secara statistik secara signifikan meningkatkan kadar glukosa darah (HbA1c), dan frekuensi hipoglikemia yang parah atau bergejala secara klinis berkurang secara signifikan sebesar 40%. Selain itu, dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok perlakuan TTP399 mendeteksi serum abnormal dan kadar keton urin lebih jarang. Data tersebut menunjukkan bahwa TTP399 memiliki kemampuan untuk menurunkan HbA1c dan menurunkan risiko kejadian hipoglikemik tanpa meningkatkan risiko ketosis. Selain itu, pengobatan TTP399 juga mengurangi dosis insulin total makan harian. Dalam penelitian ini, TTP399 memiliki keamanan yang baik.

Pengaruh TTP399 pada kadar gula darah, dosis insulin dan keamanan

Steve Holcombe, CEO vTv, mengatakan:" Kualifikasi obat terobosan FDA ini merupakan tonggak penting dalam pengembangan TTP399 untuk pengobatan diabetes tipe 1. Diabetes tipe 1 adalah penyakit seumur hidup yang serius, mengancam jiwa, dan seumur hidup. Hipoglikemia masih menjadi penyebab utama morbiditas dan potensi kematian dalam pengobatan diabetes tipe 1. Ketakutan akan hipoglikemia oleh pasien dan pemberi resep seringkali menghalangi kontrol glukosa darah yang ketat. Kualifikasi oleh FDA ini menyoroti TTP399 memiliki potensi untuk mengatasi kebutuhan medis serius yang belum terpenuhi ini. Kami berharap dapat bekerja sama dengan FDA untuk memajukan pengembangan TTP399 dan meluncurkan uji coba utama akhir tahun ini."

Di bawah desain standar pengobatan yang ketat, pengobatan TTP399 secara signifikan meningkatkan kadar gula darah (HbA1c), dan tidak meningkatkan risiko hipoglikemia atau ketoasidosis. Ini adalah pengamatan yang unik. Jika dikonfirmasi dalam penelitian yang lebih besar, ini akan meningkatkan potensi TTP399 untuk membantu pasien diabetes tipe 1 dengan aman mencapai kendali gula darah yang optimal.

Selain itu, TTP399 telah menyelesaikan uji coba fase 2 selama 6 bulan pada pasien dengan diabetes tipe 2. Dalam percobaan ini, kadar glukosa darah (HbA1c) pasien berkurang secara signifikan, dan kejadian hipoglikemia dan hiperlipidemia sangat rendah.

Saat ini, vTv sedang melakukan studi mekanisme untuk mengeksplorasi efek TTP399 pada pembentukan badan keton selama penarikan insulin pada pasien diabetes tipe 1, dan berencana untuk meluncurkan uji klinis utama akhir tahun ini.

Diabetes tipe 1 (T1D) disebabkan oleh kerusakan autoimun dari sel-sel pulau penghasil insulin di pankreas, mengakibatkan penurunan sekresi insulin dan gangguan kontrol gula darah. Kekurangan insulin dapat menyebabkan pemrosesan nutrisi yang tidak normal oleh tubuh, yang dapat menyebabkan kadar gula darah tinggi. Gula darah yang tinggi dapat menyebabkan ketoasidosis diabetik, yang lama kelamaan dapat menyebabkan komplikasi seperti penyakit / gagal ginjal, penyakit mata (termasuk kehilangan penglihatan), penyakit jantung, stroke, kerusakan saraf bahkan kematian. Karena keterbatasan dan kompleksitas sistem pengiriman insulin, sulit bagi pasien T1D untuk mencapai dan mempertahankan keseimbangan dalam kendali glukosa darah. Hipoglikemia masih menjadi faktor pembatas utama dalam pengelolaan gula darah. Hipoglikemia berat dapat menyebabkan hilangnya kesadaran, koma, kejang, cedera, dan bahkan kematian. Selain terapi insulin, saat ini ada pilihan terbatas untuk pengobatan T1D.

Glukokinase (GK) adalah pengatur utama homeostasis glukosa. Sebagai sensor glukosa fisiologis, ia mengubah konformasi, aktivitas dan / atau lokasi intraseluler dengan perubahan konsentrasi glukosa. GK memiliki dua karakteristik unik utama yang menjadikannya target yang baik untuk pengendalian gula darah. Pertama, ekspresi GK terutama terbatas pada jaringan yang membutuhkan sensitivitas glukosa (terutama sel β hati dan pankreas). Kedua, GK dapat merasakan perubahan kadar glukosa darah, mengatur perubahan metabolisme glukosa hati, sehingga mengatur keseimbangan antara produksi glukosa hati (HGP) dan konsumsi glukosa, dan mengatur perubahan sekresi insulin sel β.

Konsep pengaktifan GK untuk mengobati diabetes sangat menarik karena telah terbukti secara aman dan efektif menormalkan gula darah melalui mekanisme yang sama sekali berbeda dengan obat hipoglikemik saat ini pada hewan model diabetes tipe 1 dan tipe 2.