FDA AS Menyetujui Onureg: Terapi Berkelanjutan AML Pertama Untuk Pasien Dengan Remisi Lengkap

Bristol-Myers Squibb (BMS) baru-baru ini mengumumkan bahwa AS Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui Onureg (Azacitidine 300mg tablet, CC-486), terapi oral baru untuk pertama kalinya Melanjutkan pengobatan untuk pasien dewasa dengan remisi leukemia myeloid akut (AML), khususnya: untuk menerima kemoterapi induksi intensif untuk mencapai remisi lengkap pertama (CR) atau remisi lengkap (CRi) dengan pemulihan yang tidak lengkap dari jumlah sel darah , dan tidak dapat menyelesaikan penyembuhan intensif Perawatan berkelanjutan pasien dewasa dengan AML yang telah menjalani terapi (seperti transplantasi sel induk hematopoietik). AML adalah salah satu leukemia akut yang paling umum pada orang dewasa.

Perlu disebutkan bahwa Onureg adalah terapi kelanjutan pertama dan satu-satunya untuk AML disetujui oleh FDA untuk pasien dalam remisi. Onureg disetujui melalui proses peninjauan prioritas. Saat ini, aplikasi otorisasi pemasaran (MAA) untuk obat untuk indikasi yang sama juga sedang ditinjau oleh Badan Obat-obatan Eropa (EMA). Dalam hal pengobatan, Onureg dapat berlanjut sampai penyakit berkembang atau toksisitas yang tidak dapat diterima terjadi. Karena perbedaan yang signifikan dalam parameter farmakokinetik, Onureg tidak boleh menggantikan azacitidine intravena atau subkutan.

Bahan farmasi aktif Onureg adalah CC-486 (Azacitidine), agen hipotilasi oral yang mengikat DNA dan RNA, memungkinkan regulasi epigenetik berkelanjutan karena paparan yang berkepanjangan. Saat ini, obat sedang dikembangkan sebagai pengubah epigenetik untuk pengobatan berbagai tumor hematologi. Mekanisme utama dari tindakan obat ini dianggap hipomethylation DNA dan sitotoksisitas langsung ke sel-sel hematopoietik abnormal di sumsum tulang. Hipomethylation dapat mengembalikan fungsi normal gen penting untuk diferensiasi dan proliferasi.

Struktur kimia azacitidine

AML adalah jenis leukemia akut yang paling umum. AML dimulai di sumsum tulang, tetapi dengan cepat memasuki aliran darah. Tidak seperti perkembangan sel darah normal, dalam AML, akumulasi cepat sel darah putih abnormal di sumsum tulang dapat mengganggu produksi sel darah normal, mengakibatkan penurunan sel darah putih yang sehat, sel darah merah, dan trombosit. AML adalah penyakit yang kompleks dan beragam, yang terkait dengan berbagai mutasi gen. Jika tidak diobati, kondisinya biasanya memburuk dengan cepat.

Pasien dewasa dengan AML yang baru didiagnosis biasanya dapat mencapai remisi lengkap melalui kemoterapi induksi, tetapi banyak pasien akan kambuh dan mengalami hasil yang buruk. Pasien yang berada dalam remisi sangat membutuhkan rencana pengobatan yang dapat mengurangi risiko kambuh dan memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan. Persetujuan Onureg untuk pemasaran akan mengatasi kebutuhan medis mendesak dari populasi pasien AML untuk pilihan perawatan baru.

Persetujuan ini didasarkan pada hasil kemanjuran dan keamanan studi Quazar AML-001 Fase III yang penting. Studi ini dilakukan pada pasien AML yang baru didiagnosis yang menerima kemoterapi induksi intensif dan kondisi mereka teratasi, dan mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Onureg sebagai perawatan lini pertama. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, Onureg secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS, titik akhir utama) oleh hampir 10 bulan dalam perawatan pemeliharaan lini pertama (median OS: 24,7 bulan vs 14,8 bulan, p = 0.0009) , Kelangsungan hidup bebas pengulangan (RFS, titik akhir sekunder kunci) secara signifikan meningkat lebih dari dua kali lipat (median PFS: 10,2 bulan vs 4,8 bulan, p = 0,0001), dan hasilnya secara statistik dan klinis peningkatan yang signifikan.

Peneliti utama QUAZAR AML-001, Alfred Hospital di Melbourne, Australia dan Dr. Andrew Wei dari Monash University, mengatakan: "Pada pasien AML yang mencapai remisi lengkap untuk pertama kalinya dalam studi QUAZAR AML-001, perawatan berkelanjutan Onureg menunjukkan manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan. Secara khusus, mengingat formulasi oral sekali sehari, obat ini memiliki potensi untuk mencapai hal ini dengan cara yang nyaman. Persetujuan ini akan membantu membangun pengobatan berkelanjutan dengan Onureg sebagai komponen standar pengobatan AML untuk pertama kalinya setelah kemoterapi Pasien dewasa dengan AML yang telah mencapai remisi lengkap dan tidak dapat melanjutkan terapi kuratif intensif seperti transplantasi sel induk hematopoietik."

Dr Giovanni Caforio, Ketua dan CEO Bristol-Myers Squibb mengatakan: "Persetujuan FDA onureg adalah hasil dari lebih dari sepuluh tahun penelitian dan 13 praklinis dan uji klinis. Kami berterima kasih kepada para pasien, keluarga, dan pengasuh yang berpartisipasi dalam dan mendukung uji coba ini. Orang-orang, mereka akhirnya membuat kemajuan hari ini mungkin. Tonggak sejarah ini merupakan komitmen kami untuk membantu pasien dengan kanker yang tak tertahankan hidup lebih lama, dan dengan pandemi COVID-19, persetujuan Onureg sebagai pengobatan oral untuk pasien lebih dari sebelumnya Lebih bermakna."

QUAZAR AML-001 adalah internasional, acak, double-buta, placebo-controlled Tahap III studi. Pasien yang terdaftar berusia ≥55 tahun, de novo atau leukemia myeloid akut sekunder, sitotogenetik risiko sedang atau tinggi, remisi lengkap pertama (CR) atau remisi lengkap dengan pemulihan darah tidak lengkap (CRi) setelah kemoterapi induksi intensif. Tergantung pada pilihan peneliti, pasien menerima kemoterapi induksi intensif, dengan atau tanpa kemoterapi konsolidasi, dan dianggap bukan kandidat untuk transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) sebelum dimulainya penelitian.

Setelah kemoterapi induksi intensif, 81% pasien mencapai CR, dan 19% pasien mencapai CRi. 80% pasien menerima setidaknya satu siklus terapi konsolidasi sebelum berpartisipasi dalam penelitian. 472 pasien kemudian secara acak dibagi menjadi dua kelompok pada rasio 1:1, dan menerima: Onureg 300 mg pengobatan (n = 238), pengobatan plasebo (n = 234), sekali sehari, setiap siklus pengobatan untuk 14 hari-hari, setiap 28 Hari adalah siklus. Dalam studi ini, pasien terus menerima perawatan sampai toksisitas atau perkembangan penyakit yang tidak dapat diterima.

Dengan tindak lanjut rata-rata 41,2 bulan, kelompok perawatan Onureg menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam titik akhir utama OS dibandingkan dengan kelompok plasebo. OS median dari titik waktu pengacakan dalam kelompok perawatan Onureg adalah 24,7 bulan, sementara itu dalam kelompok plasebo adalah 14,8 bulan (p = 0,0009; HR = 0,69 [95% CI: 0,55, 0,86]). Dalam hal rfs akhir sekunder kunci, RFS median adalah 10,2 bulan dalam kelompok pengobatan Onureg dan 4,8 bulan dalam kelompok plasebo (p = 0,0001; HR = 0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Terlepas dari kategori risiko sitogenetik, status konsolidasi sebelumnya, atau status CR / CRi pada saat pendaftaran, OS dan RFS dalam kelompok perawatan Onureg meningkat dibandingkan dengan kelompok plasebo. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan (HRQoL) dalam kelompok perawatan Onureg tetap tidak berubah dari baseline.

Kursus pengobatan median Onureg adalah 12 siklus (1-80), dan plasebo adalah 6 siklus (1-73). Efek samping yang paling umum (AEs) di semua kelas Onureg dan plasebo mual (65% vs 24%), muntah (60% vs 10%), dan diare (50% vs 22%). Efek samping kelas 3-4 yang paling umum untuk CC-486 dan plasebo adalah neutropenia (41% vs 24%), trombositopenia (23% vs 22%), dan anemia (14% vs 13%). 34% dan 25% pasien dalam kelompok pengobatan Onureg dan kelompok plasebo memiliki efek samping yang serius, terutama infeksi, yang terjadi pada 17% dan 8% pasien dalam dua kelompok, masing-masing.