Fintepla (fenfluramine) dalam pengobatan sindrom Dravet Tahap 3 Tahap III klinis: secara signifikan mengurangi kejang!

Zogenix adalah perusahaan farmasi yang didedikasikan untuk pengembangan obat-obatan untuk pengobatan penyakit langka. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan hasil positif teratas dari studi fase 3 ketiga (Studi 3) larutan oral Fintepla (fenfluramine) untuk pengobatan epilepsi terkait sindrom Dravet. Studi ini menegaskan bahwa Fintepla memiliki efek substansial pada pengurangan kejang pada pasien dengan kejang infantil yang parah, jarang, dan melemahkan dalam uji coba fase 3 awal (Studi 1 dan 2). Ini juga memperluas negara-negara yang dievaluasi oleh Fintepla untuk memasukkan Jepang. Studi 3 akan menjadi studi utama yang direncanakan perusahaan untuk mengajukan aplikasi obat baru (J-NDA) di Jepang pada tahun 2021.

Pada bulan Juni tahun ini, FDA AS menyetujui larutan CIV oral Fintepla untuk pasien ≥ 2 tahun untuk mengobati epilepsi yang terkait dengan sindrom Dravet. Obat itu disetujui melalui proses peninjauan prioritas FDA&# 39. Saat ini, Fintepla juga sedang menjalani pemeriksaan oleh European Medicines Agency (EMA). Pada Maret 2019, Zogenix dan Nippon Shinyaku mencapai kesepakatan distribusi eksklusif untuk komersialisasi Fintepla di Jepang. Zogenix akan memberikan produk ke Nippon New Drug Co., Ltd. dan akan bertanggung jawab untuk menyelesaikan proyek pengembangan klinis global Fintepla&# 39, termasuk mendukung rencana Zogenix&# 39 untuk mengajukan aplikasi obat baru untuk sindrom Dravet dan Lennox- Sindroma gastaut di Jepang.

Sindrom Dravet adalah epilepsi masa kanak-kanak langka yang ditandai dengan kejang resisten obat yang sering dan parah, rawat inap terkait dan keadaan darurat medis, gangguan perkembangan dan pergerakan yang parah, dan kematian mendadak yang tidak terduga (SUDEP). Risikonya meningkat.

Fintepla adalah formulasi cairan fenfluramin dosis rendah, yang dapat mengurangi frekuensi kejang dengan memodulasi aktivitas reseptor serotonin dan reseptor sigma-1 (lihat referensi: Fenfluramin mengurangi kejang yang dimediasi reseptor NMDA melalui aktivitas campurannya pada serotonin 5HT2A dan tipe 1 penerima sigma, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Data dari dua uji klinis fase III terkontrol plasebo (Studi 1 dan 2) menunjukkan bahwa pada pasien yang kejangnya tidak terkontrol secara memadai oleh obat lain, Fintepla secara signifikan mengurangi frekuensi kejang dibandingkan dengan plasebo.

Selain sindrom Dravet, Zogenix juga mengembangkan Fintepla untuk pengobatan kejang yang terkait dengan sindrom Lennox-Gastaut (LGS). Sindrom Dravet dan LGS adalah dua epilepsi masa kanak-kanak yang jarang dan sering menimbulkan bencana. Mereka memiliki ciri-ciri onset dini, berbagai jenis kejang, frekuensi kejang tinggi, gangguan kecerdasan berat, dan kesulitan dalam pengobatan. Di Amerika Serikat, Fintepla diberikan Breakthrough Drug Designation (BTD) untuk pengobatan sindrom Dravet dan Orphan Drug Designation (ODD) untuk pengobatan sindrom Dravet dan LGS.

Struktur molekul fenfluramin (sumber gambar: Wikipedia.org)

Studi 3 adalah studi fase 3 multinasional, acak, double-blind, dan terkontrol plasebo. Sebanyak 143 anak dan remaja dengan sindrom Dravet terdaftar. Pasien-pasien ini mengalami kejang epilepsi yang tidak dapat menggunakan obat antiepilepsi yang ada. Kontrol penuh. Usia rata-rata pasien adalah 9 tahun (kisaran: 2-18 tahun), dan frekuensi dasar rata-rata kejang di setiap kelompok studi adalah sekitar 63 kejang per bulan.

Setelah periode observasi awal 6 minggu, pasien secara acak dibagi menjadi tiga kelompok pengobatan: Fintepla 0,7mg / kg / hari (dosis harian maksimum 26mg; n=49), 0,2mg / kg / hari (n=46), Placebo ( n=48). Dalam penelitian tersebut, Fintepla atau plasebo ditambahkan ke rejimen pengobatan anti-epilepsi setiap pasien&# 39 saat ini. Pasien dititrasi ke dosis target Fintepla dalam 2 minggu, dan kemudian diobati dengan dosis tetap selama 12 minggu.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian mencapai tujuan utamanya: Dibandingkan dengan kelompok plasebo, pasien dalam kelompok Fintepla 0,7 mg / kg / hari mengalami penurunan kejang bulanan rata-rata 64,8% (p< 0,0001).="" persentase="" pengurangan="" frekuensi="" kejang="" bulanan="" rata-rata="" pada="" kelompok="" fintepla="" 0,7mg="" kg="" hari="" adalah="" 73,7%,="" dan="" pada="" kelompok="" plasebo="" adalah="">

Tujuan sekunder utama dari penelitian ini adalah untuk melakukan analisis komparatif yang sama dari Fintepla dosis rendah (0,2mg / kg / hari) dengan plasebo. Data menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kelompok plasebo, pasien dalam kelompok Fintepla 0,2mg / kg / hari mengalami penurunan kejang bulanan rata-rata sebesar 49,9% (p< 0,0001).="" secara="" keseluruhan,="" data="" top-line="" ini="" sangat="" konsisten="" dengan="" hasil="" studi="" 1,="" yang="" menunjukkan="" bahwa="" fintepla="" memiliki="" hubungan="" respon-dosis="" dalam="" pengobatan="" epilepsi="" kejang="" pada="" sindrom="">

Tujuan sekunder utama lainnya dari penelitian ini adalah untuk membandingkan Fintepla 0,7 mg / kg / hari dan 0,2 mg / kg / hari dengan plasebo di bidang berikut: (1) proporsi pasien dengan pengurangan kejang bulanan ≥50%; (2) Median interval bebas kejang terlama. Hasil tersebut ditunjukkan pada tabel di bawah ini, yang juga mencakup proporsi pasien dengan pengurangan kejang ≥75% yang merupakan indikator efikasi sekunder.

Dalam studi tersebut, Fintepla secara umum dapat ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang konsisten dengan yang diamati dalam Studi 1 dan Studi 2, dan sejalan dengan keamanan Fintepla yang diketahui. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kejadian efek samping (TEAE) selama pengobatan pada kelompok perlakuan Fintepla lebih tinggi: 91,7% (n=44) pasien pada kelompok 0,7 mg / kg / hari, 0,2 mg / kg / hari 91,3% (n=42) pasien dalam kelompok memiliki setidaknya satu TEAE, dibandingkan dengan 83,3% pasien dalam kelompok plasebo (n=40). Insiden efek samping serius serupa pada ketiga kelompok, dengan 6,3% (n=3) pasien pada kelompok 0,7 mg / kg / hari dan 6,5% (n=3) pasien pada kelompok 0,2 mg / kg / hari mengalami setidaknya satu Severe TEAE, 4,2% pasien dalam kelompok plasebo (n=2), termasuk satu pasien plasebo yang meninggal karena SUDEP (kematian epilepsi mendadak). Sepanjang penelitian, pemantauan keamanan jantung prospektif menunjukkan bahwa tidak ada pasien dalam penelitian ini yang memiliki penyakit katup jantung atau hipertensi pulmonal.