Penghambat adhesi pertama GlaxoSmithKline Rukobia (fostemsavir) akan segera disetujui di Uni Eropa

ViiV Healthcare adalah perusahaan penelitian dan pengembangan obat HIV/AIDS yang dikendalikan oleh GlaxoSmithKline (GSK) dan Pfizer dan Shionogi. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan bahwa European Medicines Agency (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) telah mengeluarkan ulasan positif yang menyarankan persetujuan Rukobia (fostemsavir) 600mg tablet rilis berkelanjutan, dikombinasikan dengan obat antiretroviral (ARV) lainnya , Untuk pengobatan obat-obatan tahan HIV-1 orang dewasa yang tidak dapat membangun

Rukobia adalah penghambat lampiran baru untuk pengobatan infeksi HIV-1. Pada bulan Juni tahun ini, Rukobia disetujui oleh FDA AS untuk indikasi: dikombinasikan dengan obat ARV lainnya untuk pengobatan pasien yang telah mencoba beberapa terapi HIV (sangat berpengalaman pengobatan, HTE) dan disebabkan oleh resistensi / intoleransi obat atau keamanan Pertimbangkan orang dewasa HIV-1 yang tahan multi-obat yang telah gagal rejimen ARV saat ini. Dalam studi BRIGHT Fase III yang penting, sebagian besar (60%) HTE multi-obat tahan HIV-1 orang yang terinfeksi dewasa menerima Rukobia dan dioptimalkan perawatan latar belakang untuk mencapai dan mempertahankan penindasan virus sampai 96 minggu, dan teknologi sel CD4 + T secara klinis tersedia Berarti perbaikan.

Kemajuan signifikan dalam beberapa dekade terakhir telah sangat meningkatkan pengobatan HIV, dan bagi banyak pasien, HIV dianggap sebagai penyakit seumur hidup yang dapat dikontrol. Namun, karena ketahanan obat, toleransi atau pertimbangan keamanan, pasien HTE dewasa (sekitar 6% orang yang terinfeksi HIV) memiliki sedikit atau tidak ada pilihan dan berisiko mengalami perkembangan dan kematian AIDS, dan pilihan pengobatan tambahan sangat dibutuhkan .

Persetujuan Rukobia di pasaran akan memberikan pilihan pengobatan penting bagi mereka yang terinfeksi orang dewasa HIV-1 tahan multidrug HTE yang tidak dapat menggunakan obat yang ada untuk menekan dan mempertahankan penindasan virus karena berbagai alasan. Sebelumnya, FDA AS telah memberikan kualifikasi jalur cepat Rukobia, kualifikasi tinjauan prioritas, dan kualifikasi obat terobosan. Uni Eropa EMA telah memberikan Rukobia kualifikasi untuk penilaian dipercepat.

Bahan farmasi aktif Rukobia adalah fostemsavir, yang merupakan inhibitor lampiran HIV-1 kelas satu. Fostemsavir adalah prodrug dari temsavir. Setelah pemberian oral, fostemsavir dapat dikonversi ke temsavir, yang kemudian diserap dan memberikan efek antivirus dengan langsung menempel pada subunit glycoprotein 120 (gp120) dari permukaan virus. Dengan mengikat lokasi ini pada virus, temsavir mencegah virus HIV menempel pada sistem kekebalan tubuh inang sel CD4 + T dan sel-sel kekebalan lainnya, dan mencegah virus HIV menginfeksi sel-sel ini dan berkembang biak. Karena Rukobia adalah terapi antiretroviral pertama untuk langkah pertama (lampiran) siklus virus, itu belum menunjukkan resistensi terhadap jenis obat antiretroviral lainnya, yang dapat membantu mengembangkan resistensi terhadap sebagian besar obat lain yang diinduksi obat infeksi HIV.

Selama 30 tahun terakhir, kemajuan luar biasa telah dibuat dalam pengobatan HIV. Obat antiretroviral dapat secara efektif menghambat HIV, yang membantu mengurangi perkembangan penyakit, penularan HIV, dan kematian terkait AIDS. Namun, karena perubahan kemampuan HIV, beberapa pasien dapat mengembangkan resistensi terhadap obat antiretroviral, yang mengakibatkan rencana pengobatannya gagal. Tantangan dalam toleransi, keamanan, dan interaksi obat dapat semakin mengurangi jumlah terapi antiretroviral yang dapat diterima saat merancang opsi pengobatan yang efektif. Masih ada kebutuhan medis yang tidak terpenuhi yang signifikan untuk pasien tahan multi-obat yang sebelumnya telah menerima beberapa program dan tidak dapat berhasil menekan HIV. Hasil penelitian kemanjuran dan keselamatan dari proyek pengembangan klinis Rukobia menunjukkan bahwa obat ini memiliki potensi unik untuk pasien yang terinfeksi HIV tahan multi-obat yang membutuhkan pilihan pengobatan baru. Persetujuan Rukobia untuk pasar akan memberikan cara baru untuk membantu pasien tersebut mencapai penindasan virus.

Struktur molekul Fostemsavir

Tinjauan positif CHMP didasarkan pada data dari studi BRIGHT Fase III penting (NCT02362503) pada pasien HIV tahan multi-obat HTE. Hasil penelitian selama 96 minggu diumumkan dalam Konferensi Sains AIDS Masyarakat AIDS Internasional 2019 (IAS 2019) di Mexico City pada Juli 2019.

BRIGHT adalah studi dua kohort (acak dan tidak diacak) yang mengevaluasi keamanan dan efektivitas fostemsavir inhibitor lampiran HIV-1 pada orang dewasa yang terinfeksi HIV-1 yang sebelumnya terlalu banyak diobati (HTE). Sebanyak 371 pasien terdaftar dalam penelitian ini. Meskipun pasien-pasien ini mengonsumsi obat antiretroviral (ARV), kadar darah virus mereka (HIV-RNA) masih tinggi. Sebagian besar pasien menerima perawatan HIV selama lebih dari 15 tahun (71%), telah menerima 5 atau lebih perawatan HIV yang berbeda (85%) dan/atau memiliki riwayat AIDS (86%) sebelum memasuki persidangan.

Semua pasien mencatat ketahanan obat, intolerabilitas dan / atau kontraindikasi terhadap 4 dari 6 obat ARV yang saat ini tersedia. Dalam kelompok acak (n = 272), pasien harus mempertahankan aktivitas penuh pada Kelas 1 tetapi tidak lebih dari obat ARV Kelas 2 di baseline, dan tidak dapat membentuk rencana ARV yang layak dari obat-obatan mereka yang tersisa. Pasien-pasien ini secara acak ditugaskan pada rasio 3:1, dan secara membabi buta menambahkan fostemsavir atau plasebo (n = 272) ke rencana perawatan mereka yang gagal saat ini, dan menerima monoterapi fungsional selama 8 hari. Pasien (n=99) yang tidak memiliki sisa aktivitas penuh untuk ARV yang disetujui ditugaskan ke kohort non-acak dan menerima fostemsavir label terbuka dan terapi latar belakang yang dioptimalkan (OBT) pada hari 1. Titik akhir utama penelitian ini adalah perubahan rata-rata dalam log10 HIV-1 RNA dari kohort acak antara hari 1 dan hari 8. Setelah periode double-blind 8 hari, semua pasien dalam kelompok acak menerima fostemsavir label terbuka dan terapi latar belakang yang dioptimalkan. Endpoint sekunder utama termasuk ketahanan respons pada 24, 48, dan 96 minggu, serta perubahan keamanan dari baseline dalam teknologi sel CD4 + dan munculnya resistensi virus.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa berdasarkan penurunan rata-rata HIV-1 RNA yang disesuaikan dari hari ke 1 hingga hari ke-8 dalam kohort acak, analisis titik akhir utama menunjukkan bahwa fostemsavir lebih unggul daripada plasebo (pengurangan masing-masing sebesar 0,79 dan 0,17 log10 c/mL; p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Data spesifik: Di antara pasien yang dirawat dengan fostemsavir dan terapi latar belakang yang dioptimalkan (OBT) dalam kelompok acak, mereka yang mencapai penindasan virologis (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Dalam penelitian ini, reaksi merugikan yang paling umum (≥5%, semua nilai) adalah mual dan diare. Pada minggu ke-96, proporsi pasien yang menghentikan pengobatan fostemsavir karena peristiwa buruk adalah 7% (diacak: 5%, non-acak: 2%).