Merck Tepmetko: Inhibitor MET oral pertama di dunia untuk pengobatan METex14 jump-change NSCLC

Merck (Merck KGaA) baru-baru ini mengumumkan bahwa European Medicines Agency (EMA) telah menerima aplikasi untuk obat anti-kanker yang ditargetkan Teppetko (tepotinib), yang merupakan inhibitor MET oral yang sangat selektif. Sekali sehari, digunakan untuk mengobati pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil lanjutan (NSCLC) dengan melewatkan perubahan pada exon 14 gen MET (METex14). Saat ini, FDA AS sedang melakukan tinjauan prioritas Tepmetko melalui proyek percontohan real-time oncology review (RTOR); sebelumnya, FDA telah memberikan Penunjukan Obat Yatim Piatu Tepmetko (ODD) dan Breakthrough Drug Designation (BTD).

Pada bulan Maret tahun ini, Tepmetko menerima persetujuan peraturan pertama di dunia di Jepang untuk perawatan pasien dengan NSCLC yang tidak dapat ditarik kembali, lanjutan atau berulang dengan melewati perubahan METex14. Dalam hal pengobatan, Tepmekto 500mg sekali sehari (2 tablet 250mg).

Perlu disebutkan bahwa Teppetko adalah inhibitor MET lisan pertama di dunia yang disetujui untuk pengobatan pasien NSCLC lanjutan dengan perubahan genetik MET. Di Jepang, Teppetko sebelumnya diberikan Orphan Drug Designation (ODD) dan SAKIGAKE Designation (Obat Inovatif).

Dokumen aplikasi regulasi Tepmetko didasarkan pada data dari studi VISI Fase II utama (NCT02864992). Pada Januari tahun ini, total 152 pasien NSCLC dengan perubahan melompat METex telah menerima perawatan Tepmetko, dan 99 di antaranya telah ditindaklanjuti setidaknya selama 9 bulan. Hasil penelitian dipublikasikan dalam New England Journal of Medicine (NEJM) pada Mei tahun ini.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa menurut penilaian komite tinjauan independen (IRC), di antara pasien NSCLC yang dikonfirmasi membawa METex14 melewati perubahan oleh biopsi cair (LBx) atau biopsi jaringan (TBx), tingkat respons objektif (ORR) pengobatan Teppetko adalah 46% (95 %CI: 36,57), durasi median respons (DOR) adalah 11,1 bulan (95%CI: 7.2-NE [tidak dapat diprediksi].

Pada 66 pasien dalam kelompok LBx, ORR adalah 48% (95%CI: 37-63); pada 60 pasien dalam kelompok TBx, ORR adalah 50% (95% CI: 37-63). 27 pasien memperoleh hasil positif sesuai dengan dua metode tersebut. Tingkat remisi yang dinilai oleh penyelidik penelitian adalah 56% (95% CI: 45-66), terlepas dari perawatan pasien sebelumnya untuk penyakit stadium lanjut atau metastatik, semuanya memiliki efek yang sama. Dalam penelitian ini, Teppetko ditoleransi dengan baik, dan peristiwa buruk yang paling umum (TEAE) yang terjadi selama perawatan adalah edema perifer, mual, dan diare. TRAE mengakibatkan penghentian permanen obat pada 11% pasien.

Struktur molekul tepotinib (sumber gambar: chemicalbook.com)

Secara global, kanker paru-paru adalah jenis kanker yang paling umum dan penyebab utama kematian kanker, dengan 2 juta diagnosis dan 1,7 juta kematian setiap tahun. Saat ini, dalam banyak jenis kanker, tiga perubahan jalur sinyal MET (termasuk perubahan melompat METex14, amplifikasi MET, dan overexpression protein MET) telah ditemukan, yang terkait dengan perilaku agresif tumor dan prognosis klinis yang buruk. Diperkirakan perubahan jalur sinyal MET terjadi pada 3-5% kasus NSCLC.

Tepotinib adalah inhibitor kinase MET oral yang ditemukan di Merck, yang dapat sangat dan sangat selektif menghambat sinyal onkogenik yang disebabkan oleh perubahan MET (gen), termasuk perubahan melompat METex14, amplifikasi MET, dan overexpression protein MET. , Memiliki potensi untuk meningkatkan prognosis pasien tumor agresif dengan perubahan MET spesifik ini. Selain NSCLC, Merck juga aktif mengevaluasi tepotinib yang dikombinasikan dengan terapi baru untuk indikasi tumor lainnya.

Pada September 2019, FDA AS memberikan penunjukan obat terobosan tepotinib (BTD) untuk pengobatan pasien dengan NSCLC metastatik yang telah berkembang setelah menerima kemoterapi yang mengandung platinum dan membawa perubahan lompatan METex14.

Saat ini, Merck juga sedang melakukan studi lain INSIGHT 2 (NCT03940703) untuk mengevaluasi kombinasi tepotinib dan tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib untuk mutasi EGFR dan METs yang telah memperoleh resistensi terhadap TKI EGFR yang diterima sebelumnya. Pasien dengan NSCLC yang diperluas, canggih secara lokal atau metastatik.