Tepotinib Merck: penghambat MET pertama di dunia, memiliki efek kuat dalam merawat pasien dengan mutasi lompatan MET exon 14

Baru-baru ini, hasil positif dari studi kunci satu lengan Tahap II VISION (NCT02864992) mengevaluasi tepotinib obat antikanker target Merck KGaA&# 39 dalam pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) diterbitkan di New England Journal. Kedokteran (NEJM). Tepotinib adalah penghambat MET yang sangat selektif untuk pengobatan pasien dengan NSCLC metastatik yang tumornya memiliki mutasi yang menyebabkan gen MET terlewat dari ekson 14 (METex14).

Dalam hal pengawasan, tepotinib telah disetujui di Jepang pada bulan Maret tahun ini dan menjadi penghambat MET oral pertama&# 39 di dunia. Indikasinya adalah: pengobatan pasien NSCLC yang tidak dapat dioperasi, lanjut atau rekuren dengan melewatkan perubahan METex14. Saat ini, tepotinib sedang menjalani tinjauan prioritas oleh FDA AS dan sebelumnya telah diberikan Penunjukan Obat Terobosan (BTD).

Struktur kimia tepotinib (sumber gambar: chemicalbook.com)

Pada pasien NSCLC, mutasi lokasi sambatan terjadi pada sekitar 3-4%, mengakibatkan hilangnya transkripsi pada ekson 14 dari gen penggerak onkogenik MET. Studi VISION mengevaluasi kemanjuran dan keamanan tepotinib pada populasi pasien ini. Dalam studi tersebut, pasien dengan NSCLC stadium lanjut atau metastatik yang dikonfirmasi untuk melewatkan perubahan pada METex14 menerima monoterapi tepotinib (500 mg sekali sehari). Titik akhir utama adalah tingkat respons objektif (ORR) pada pasien yang telah menjalani tinjauan independen dan telah ditindaklanjuti setidaknya selama 9 bulan. Tingkat remisi dianalisis berdasarkan apakah biopsi cair (LBx) atau biopsi jaringan (TBx) mendeteksi perubahan lompatan METex14.

Hingga 1 Januari 2020, sebanyak 152 pasien telah menerima pengobatan tepotinib, dan 99 pasien telah ditindaklanjuti setidaknya selama 9 bulan. Dalam kelompok biopsi gabungan (LBx atau TBx), ORR yang ditentukan oleh penilaian tinjauan independen adalah 46% (95% CI: 36-57), dan durasi median tanggapan (DOR) adalah 11,1 bulan (95% CI: 7,2) -NE). Di antara 66 pasien dalam kelompok biopsi LBx, ORR adalah 48% (95% CI: 36-61), dan pada 60 pasien dalam kelompok biopsi TBx, ORR adalah 50% (95% CI: 37-63), dan ada 27 pasien. Hasil positif diperoleh berdasarkan 2 metode biopsi.

Peneliti penelitian mengevaluasi dan menentukan ORR menjadi 56% (95% CI: 45-66), dan tingkat remisi adalah serupa terlepas dari pengobatan sebelumnya untuk kanker paru stadium lanjut atau metastatik. Dalam penelitian ini, peneliti peneliti percaya bahwa kejadian efek samping derajat 3 yang terkait dengan pengobatan tepotinib adalah 28%, termasuk edema perifer (7%). Efek samping mengakibatkan penghentian tepotinib permanen pada 11% pasien.

Secara global, kanker paru-paru adalah jenis kanker yang paling umum dan penyebab utama kematian akibat kanker, dengan 2 juta diagnosis dan 1,7 juta kematian setiap tahun. Perubahan jalur pensinyalan MET (termasuk melewatkan mutasi pada MET exon 14 dan amplifikasi MET) telah ditemukan pada banyak jenis kanker, termasuk NSCLC, yang terkait dengan perilaku agresif tumor dan prognosis klinis yang buruk. Diperkirakan bahwa perubahan jalur pensinyalan MET terjadi pada 3-5% pasien NSCLC.

Tepotinib adalah inhibitor MET kinase oral yang ditemukan di Merck. Ia dapat dengan kuat dan sangat selektif menghambat perubahan MET (gen) -termasuk mutasi lompat MET exon 14, amplifikasi MET atau ekspresi berlebih protein MET. Sinyal onkogenik MET memiliki potensi untuk meningkatkan prognosis pasien dengan tumor agresif yang membawa perubahan MET spesifik ini. Selain NSCLC, Merck juga secara aktif mengevaluasi tepotinib yang dikombinasikan dengan terapi baru untuk indikasi tumor lainnya.

Pada bulan Mei tahun ini, Novartis' Penghambat MET Tabrecta (capmatinib) menerima persetujuan yang dipercepat dari US FDA untuk pengobatan pasien NSCLC metastasis dengan mutasi lompatan METex14, termasuk pasien pengobatan lini pertama (naif) dan pasien yang dirawat sebelumnya (diobati), Terlepas dari jenis pengobatan sebelumnya.

Perlu disebutkan bahwa Tabrecta adalah pengobatan pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk NSCLC metastasis mutasi METex14. Dalam uji klinis, tingkat respons keseluruhan (ORR) dari Tabrecta pada pasien yang naif pengobatan dan yang diobati dengan mutasi METex14 masing-masing adalah 68% dan 41%.

Di Cina, pada akhir Juli tahun ini, savolitinib penghambat MET Hutchison Medicine dimasukkan dalam tinjauan prioritas oleh National Food and Drug Administration. Obat ini digunakan untuk mengobati pasien NSCLC dengan METex14 melewatkan perubahan. Ini adalah aplikasi obat baru pertama untuk Volitinib di seluruh dunia dan aplikasi obat baru pertama untuk penghambat MET selektif di Cina.

Data dari studi klinis Tahap II (NCT02897479) yang diumumkan pada Pertemuan Tahunan ASCO pada tahun 2020 menunjukkan bahwa pada pasien dengan efikasi yang dapat dievaluasi dari volitinib dalam pengobatan METex14 lewati mutasi NSCLC, tingkat respons objektif (ORR) adalah 49,2%, dan penyakit tingkat kontrol (DCR)) adalah 93,4%, dan durasi remisi (DOR) adalah 9,6 bulan.