Terlipresin ditolak oleh FDA AS dan telah terdaftar di banyak negara!

Mallinckrodt adalah perusahaan farmasi khusus global yang berkantor pusat di Inggris Raya. Baru-baru ini, perusahaan tersebut mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah mengeluarkan New Drug Application (NDA) lengkap untuk terlipressin (terlipressin) untuk pengobatan pasien dewasa dengan sindrom hepatorenal tipe 1 (HRS-1) Surat respons (CRL) ). Dalam CRL, FDA menyatakan bahwa berdasarkan data yang tersedia, badan tersebut tidak dapat menyetujui NDA terlipressin saat ini dan membutuhkan lebih banyak informasi untuk mendukung prediksi manfaat-risiko positif dari terlipressin dalam pengobatan pasien HRS-1.

Perlu disebutkan bahwa pada bulan Juli tahun ini, Komite Penasihat Obat Kardiovaskular dan Ginjal FDA (CRDAC) memberikan suara dengan 8 suara mendukung dan 7 suara menentang, merekomendasikan persetujuan terlipressin. Namun, rekomendasi komite&# 39 tidak mengikat FDA.

Di Amerika Serikat, HRS-1 memengaruhi 30.000 hingga 40.000 pasien setiap tahun, dan saat ini tidak ada terapi obat yang disetujui untuk HRS-1. Jika disetujui, terlipressin akan menjadi obat pertama di Amerika Serikat yang menangani pasien dewasa dengan HRS-1. Sebelumnya, FDA memberikan terlipressin Fast Track Status (FTD) dan Orphan Drug Status (ODD).

Struktur kimia terlipresin (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Sindrom hepatorenal (HRS) merupakan komplikasi serius yang terjadi pada penderita penyakit hati berat seperti sirosis disertai asites, gagal hati akut dan hepatitis alkoholik, dengan gangguan fungsi ginjal sebagai manifestasi utamanya. Sindrom hepatorenal tipe 1 (HRS-1) adalah sindrom akut yang mengancam jiwa yang menyebabkan gagal ginjal akut progresif cepat pada pasien dengan sirosis hati. Tanpa pengobatan, median waktu kelangsungan hidup penyakit ini sekitar 2 minggu, angka kematian melebihi 80% dalam waktu 3 bulan. Sebuah studi yang baru-baru ini diterbitkan menunjukkan bahwa data keluar dari Amerika Serikat menunjukkan bahwa angka kematian rumah sakit adalah 34,2% (n=1133), dan 14,4% (n=475) pasien lainnya dikirim ke rumah perawatan.

Terlipresin adalah analog vasopresin kuat yang secara selektif bekerja pada reseptor V1 pada sel otot polos arteriol. Di Amerika Serikat dan Kanada, obat tersebut sedang dipelajari untuk pengobatan HRS-1. Di luar Amerika Serikat dan Kanada, terlipressin telah disetujui untuk digunakan di banyak negara. Selama beberapa dekade, obat tersebut telah menjadi standar perawatan untuk pasien HRS-1. Di negara-negara di mana terlipressin sudah ada di pasaran, terlipressin dikombinasikan dengan albumin saat ini merupakan rejimen perawatan standar yang direkomendasikan untuk HRS-1.

Steven Romano, MD, Executive Vice President dan Chief Scientific Officer Mallinckrodt berkata:" Meskipun kami kecewa dengan surat tanggapan lengkap FDA AS' untuk terlipressin, kami masih yakin dengan kekuatan KONFIRMASI Fase 3 kami data studi, yang jarang Uji klinis terbesar dalam penyakit ini. HRS-1 adalah penyakit kompleks yang menyerang kelompok pasien yang sakit kritis. Saat ini tidak ada perawatan yang disetujui di Amerika Serikat. Kami terkejut dan tidak setuju dengan keputusan US FDA&# 39. , Dan terus berkomitmen untuk mencari semua pilihan yang tersedia, terus bekerja sama dengan FDA untuk meminta persetujuan terlipressin untuk membantu memecahkan sindrom yang sulit diatasi dan mengancam nyawa ini."

Aplikasi Obat Baru (NDA) Terlipressin&# 39 sebagian didasarkan pada hasil uji coba CONFIRM Tahap III (NCT02770716). Ini adalah studi prospektif terbesar yang pernah dilakukan pada pasien HR-1 (n=300), dan ini juga merupakan hasil dari perkembangan terus menerus terlipressin selama 17 tahun untuk pemasaran di Amerika Serikat dan Kanada. Hasil awal studi telah diumumkan pada Pertemuan Tahunan American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2019. Dibandingkan dengan kelompok pengobatan + albumin plasebo, kelompok pengobatan terlipressin mengalami pembalikan yang signifikan dari penurunan fungsi ginjal, pemulihan jangka panjang, dan terapi penggantian ginjal dini (RRT). ) Mengurangi permintaan.

Uji coba CONFIRM menerapkan kriteria ketat untuk mendefinisikan HRS-1. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kelompok pengobatan + albumin plasebo, proporsi pasien yang secara signifikan lebih tinggi dalam kelompok pengobatan albumin terlipresin + mencapai pembalikan HRS yang dikonfirmasi (VHRSR). Titik akhir primer (29,1% vs 15,8%, p=0,012). VHRSR didefinisikan sebagai: 2 nilai kreatinin serum [SCr] berturut-turut ≤ 1,5 mg / dL, minimal 2 jam sebelum hari ke-14 atau sebelum keluar, setelah SCr kedua ≤ 1,5 mg / dL, subjek tidak bertahan setidaknya 10 hari dalam kasus terapi penggantian ginjal [RRT].

Selain itu, terlipressin juga menunjukkan keuntungan dalam empat titik akhir sekunder yang ditentukan sebelumnya dari penelitian, termasuk: (1) pembalikan HRS, yang didefinisikan sebagai SCr ≤ 1,5 mg / dL sebelum hari ke-14 atau sebelum keluar (rasio pasien: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" pembalikan="" hrs="" yang="" persisten="" dipertahankan="" didefinisikan="" sebagai="" mempertahankan="" pembalikan="" hrs="" dalam="" 30="" hari="" tanpa="" rrt="" dialisis="" (rasio="" pasien:="" 31,7%="" vs="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" pembalikan="" hrs="" pada="" subkelompok="" sindrom="" respons="" inflamasi="" sistemik="" (sirs)="" (proporsi="" pasien:="" 33,3%="" vs="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" sebelum="" hari="" ke-30,="" konfirmasi="" pembalikan="" hrs="" tanpa="" kekambuhan="" hrs="" (proporsi="" pasien:="" 24,1%="" vs="" 15,8%,="" p="">

Dalam hal keamanan, efek samping (AE) dari kedua kelompok serupa. 65% (n=130) dari kelompok perlakuan terlipressin mengalami efek samping yang serius, dan 60,6% (n=60) dari kelompok plasebo. Efek samping serius yang paling umum termasuk gagal napas (10% vs 3%) dan sakit perut (5% vs 1%).