Zai Lab / Cullinan Oncology mencapai otorisasi eksklusif: penghambat EGFR generasi terbaru CLN-081 diperkenalkan ke China!

Zai Lab dan Cullinan Oncology baru-baru ini mengumumkan bahwa mereka telah mencapai kerjasama lisensi eksklusif untuk mempromosikan pengembangan, produksi dan komersialisasi CLN-081 di Tiongkok Raya (termasuk Tiongkok Daratan, Hong Kong, Makau, dan Taiwan). Cullinan Oncology adalah perusahaan biofarmasi yang berbasis di Amerika Serikat, yang berfokus pada pengembangan beragam saluran terapi bertarget tumor dan terapi imun-onkologi dengan potensi transformatif bagi pasien kanker.

CLN-081 (sebelumnya dikenal sebagai TAS6417) adalah penghambat tirosin kinase (TKI) molekul kecil oral, yang merupakan penghambat EGFR ireversibel generasi berikutnya yang dapat secara selektif menargetkan sel yang mengekspresikan mutan EGFR. Studi Peningkatan dan Perluasan Dosis Fase 1 / 2a (NCT04036682) saat ini sedang berlangsung, dan saat ini sedang menjalani mutasi mutasi EGFR exon 20 insersi (Ex20ins) yang telah diobati dengan kemoterapi yang mengandung platinum atau terapi standar lain yang disetujui pada pasien dengan non-kecil kanker paru-paru sel (NSCLC), dosis CLN-081 yang berbeda (secara oral dua kali sehari) dievaluasi.

Saat ini, untuk pasien NSCLC dengan mutasi EGFR Ex20ins, tidak ada pilihan pengobatan yang disetujui secara global. Di bidang ini, kemajuan tercepat adalah amp Johnson GG; Amivantamab antibodi bispesifik Johnson&# 39, yang telah mengirimkan aplikasi pemasaran di Amerika Serikat dan Uni Eropa pada awal dan akhir bulan ini. Area lain untuk difokuskan termasuk poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma memiliki hak Cina) dan TAK-788 (mobocertinib, Takeda), yang terakhir telah dimasukkan dalam" Breakthrough Therapy Drug" oleh Pusat Evaluasi Obat (CDE) dari Varietas Administrasi Obat Negara" untuk pengobatan pasien kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut atau metastatik lokal dengan EGFR Ex20ins yang telah menerima setidaknya satu kemoterapi sistemik di masa lalu.

Struktur kimia CLN-081 (sumber gambar: medchemexpress.com)

Berdasarkan ketentuan perjanjian, Cullinan Pearl, anak perusahaan Cullinan Oncology, akan menerima uang muka sebesar AS $ 20 juta dan memenuhi syarat untuk pembayaran pencapaian pengembangan, pengaturan, dan penjualan hingga sebesar AS $ 211 juta. Selain itu, Zai Lab akan membayar royalti kepada Cullinan berdasarkan penjualan bersih tahunan CLN-081&# 39 di Tiongkok Raya. Zai Lab akan mendapatkan hak eksklusif untuk mengembangkan, memproduksi, dan mengkomersialkan CLN-081 di Tiongkok Raya.

Dr. Du Ying, pendiri, ketua dan CEO Zai Lab, berkata: “Obat target EGFR exon 20 insersi mutation (Ex20ins), yang bekerja sama dengan Cullinan kali ini, berpotensi menjadi obat terbaik di kelasnya. Jalur produk kanker paru-paru Ding Medicine yang ada membentuk efek sinergis untuk lebih memperkuat penerapan kami di bidang penyakit ini. Cina adalah salah satu daerah dengan tingkat mutasi EGFR kanker paru-paru tertinggi, dan masih ada permintaan besar yang belum terpenuhi untuk kanker paru-paru non-sel kecil mutan Ex20in Zai Lab berharap dapat bekerja sama dengan Cullinan untuk membawa harapan baru kepada pasien ini secepatnya. mungkin."

Owen Hughes, CEO Cullinan Oncology, mengatakan:" Zai Lab adalah mitra paling ideal dalam pengembangan klinis dan komersialisasi di Tiongkok Raya. Kami sangat senang bekerja sama dengan mereka untuk mengembangkan CLN-081. Tidak ada inhibitor EGFR yang telah dipasarkan. Ini sepenuhnya dapat memecahkan masalah mutasi penyisipan di ekson 20. Kami percaya bahwa CLN-081, dengan data kemanjuran dan keamanan yang ada, dapat memenuhi kebutuhan besar yang belum terpenuhi untuk perawatan pasien dengan mutasi semacam itu. Kami berharap dapat bertemu dengan Zai Lab Cooperation untuk memulai pengembangan CLN-081 di China secepat mungkin."

Saat ini, TKI yang menargetkan mutasi EGFR telah dikembangkan dan disetujui, tetapi TKI ini sebagian besar tidak efektif terhadap mutasi penyisipan EGFR ekson 20 (Ex20ins). Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata (mOS) pasien dengan NSCLC lanjut dengan EGFR Ex20ins adalah sekitar 9 bulan. Sebaliknya, pasien dengan NSCLC lanjut dengan mutasi sensitif (seperti Ex19del, L858R) memiliki mOS sekitar 40 bulan. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk mengembangkan EGFR-TKI baru yang menargetkan mutasi Ex20ins tanpa mempengaruhi EGFR tipe liar (WT) untuk memaksimalkan kemanjuran dan memperkuat jendela terapeutik dengan mengurangi toksisitas yang dipicu oleh WT.

CLN-081 adalah jenis baru penghambat EGFR oral dengan aktivitas melawan mutasi Ex20ins. Obat tersebut adalah penghambat mutasi Ex20ins yang kuat dengan selektivitas yang lebih tinggi daripada WT-EGFR, yang menunjukkan bahwa jendela perawatan klinisnya mungkin lebih luas daripada kebanyakan EGFR-TKI yang disetujui / sedang dikembangkan.

Hasil sementara dari manusia pertama, uji klinis Fase 1 / 2a diumumkan pada Konferensi Virtual ESMO pada bulan September tahun ini ((Klik untuk detailnya: Keselamatan dan Aktivitas Awal CLN-081 di NSCLC dengan EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)) Termasuk data dari 22 pasien dalam studi peningkatan dosis fase 1 sejak data cutoff (1 September 2020), kisaran dosis adalah 30-150 mg, secara oral dua kali sehari.Data menunjukkan bahwa CLN-081 adalah keamanan yang dapat diterima. tidak ada toksisitas yang membatasi dosis (DLT), tidak ada efek samping terkait obat tingkat 3 atau lebih. Efek samping terkait obat yang paling umum termasuk ruam kulit dan kulit kering. Hanya satu kasus diare terkait obat tingkat 1 yang diamati.

Dalam kelompok pasien NSCLC Ex20ins EGFR yang dirawat ini (lebih dari 80 % pasien telah menerima 2 atau lebih pilihan pengobatan sistemik, termasuk terapi imun-onkologi dan terapi yang ditargetkan), hasil yang mengesankan telah diamati pada berbagai tingkat dosis. Mendorong aktivitas antitumor pendahuluan, termasuk tingkat dosis awal 30 mg. Dari 22 pasien yang menerima pengobatan, 17 pasien dapat menilai respon objektif pada saat penghentian data, dan 5 pasien belum mencapai waktu pemindaian awal. Di antara 17 pasien dengan respons yang dapat dievaluasi, 6 mengalami remisi objektif (tingkat remisi keseluruhan ORR = 35 %), di mana 2 di antaranya telah dikonfirmasi remisi parsial (PR), 3 memiliki remisi parsial yang belum mencapai waktu pemindaian konfirmasi, dan 1 Pembebasan sebagian yang belum dikonfirmasi. 11 pasien yang tersisa dapat dievaluasi kemanjurannya pada semua pasien dengan penyakit yang stabil (tingkat pengendalian penyakit DCR = 65 %), dan kisaran lesi target adalah +3 % ke -21 %. Di antara 11 pasien ini, 9 pasien berada dalam kondisi stabil pada saat pemutusan data.

Perlu disebutkan bahwa dari 4 pasien yang sebelumnya menerima poziotinib dan / atau TAK-788 (mobocertinib), 2 mencapai remisi parsial (PR, 1 dikonfirmasi, 1 belum dikonfirmasi) Median waktu untuk 2 pasien ini untuk menerima pengobatan adalah 5 bulan (kisaran: 3-8 bulan).

Struktur kimia Poziotinib (Poziotinib) (sumber gambar: selleck.cn)

Poziotinib adalah penghambat tirosin kinase pan-HER yang dikembangkan oleh Hanmei Pharmaceutical, yang dapat dengan kuat menghambat EGFR Ex20ins. Luye Pharma memiliki hak atas pasar Cina.

TAK-788 (mobocertinib) adalah TKI molekul kecil generasi berikutnya, kuat dan selektif yang dikembangkan oleh Takeda, yang menargetkan mutasi insersi EGFR dan HER2 exon 20. Perlu dicatat bahwa TAK-788 (mobocertinib) diberikan Breakthrough Drug Designation (BTD) oleh FDA AS pada bulan April tahun ini, dan dimasukkan dalam “Breakthrough Drug Evaluation Center (CDE) dari National Medical Products Administration (NMPA) ”Pada bulan Oktober tahun ini. Obat terapeutik" digunakan untuk mengobati pasien kanker paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut atau metastasis lokal dengan EGFR Ex20ins yang telah menerima setidaknya satu kemoterapi sistemik di masa lalu.

Struktur kimia mobocertinib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Saat ini, tidak ada rencana perawatan yang disetujui untuk jenis NSCLC khusus ini secara global. Dalam uji klinis fase 1/2, TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, oral sekali sehari) menunjukkan kemanjuran yang kuat dalam mengobati pasien NSCLC stadium lanjut atau metastatik dengan tumor yang membawa mutasi EGFR Ex20ins dan sebelumnya menerima kemoterapi sistemik: Sedang Perkembangan- kelangsungan hidup bebas (PFS) adalah 7,3 bulan, dan tingkat respons keseluruhan (ORR) adalah 43% (n=12/28). Dalam studi tersebut, keamanan TAK-788 (mobocertinib) dapat dikontrol (n=72), dan efek samping terkait pengobatan yang paling umum adalah diare (85%), mual (43%), ruam (36%), dan muntah (29%)) Dan nafsu makan menurun (25%).

Selain itu, di awal bulan ini dan di akhir bulan ini, Johnson& Johnson mengirimkan antibodi bispesifik amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) ke FDA AS dan EU EMA untuk pengobatan perkembangan penyakit dan EGFR yang dibawa setelah kegagalan kemoterapi yang mengandung platinum. Pasien dengan NSCLC metastatik dengan mutasi Ex20ins. Ini menandai aplikasi regulasi pertama yang diajukan oleh Uni Eropa dan Amerika Serikat untuk pengobatan pasien NSCLC dengan mutasi EGFR Ex20ins. Jika disetujui, amivantamab akan menjadi pengobatan pertama yang secara khusus menargetkan NSCLC mutan EGFR Ex20ins.

mekanisme aksi amivantamab

Pada bulan Maret tahun ini, amivantamab juga diberikan Breakthrough Drug Designation (BTD) oleh FDA AS. Data dari studi CHRYSALIS Fase 1 (NCT02609776) menunjukkan bahwa pada pasien NSCLC lanjut dengan mutasi EGFR Ex20ins, pengobatan amivantamab menunjukkan remisi yang tahan lama: (1) Di antara semua pasien yang dapat dievaluasi, tingkat respons keseluruhan (ORR) adalah 36%, Durasi median dari respon (DOR) adalah 10 bulan, dan tingkat manfaat klinis (≥ respon parsial [PR] + stabilitas penyakit≥12 minggu) adalah 67%; (2) Di antara pasien yang dapat dievaluasi yang sebelumnya telah menerima kemoterapi yang mengandung platinum, ORR adalah 41%, median DOR adalah 7 bulan, dan tingkat manfaat klinis adalah 72%.