Eisai Inhibitor Tazverik Disetujui Untuk Pemasaran di Jepang: Memperlakukan FL positif-mutasi EZH2!

Eisai baru-baru ini mengumumkan bahwa Kementerian Kesehatan, Perburuhan dan Kesejahteraan (MHLW) Jepang telah menyetujui Tazverik (tazemetostat, tablet 200mg) untuk pengobatan pasien dengan limfoma folikular positif mutasi EZH2 yang kambuh atau refrakter (FL). Ini terbatas untuk digunakan ketika perawatan standar tidak berlaku.

Tazemetostat adalah penghambat EZH2 oral, perintis, ditemukan oleh Epizyme. Obat tersebut merupakan obat epigenetik yang secara selektif menghambat EZH2, suatu enzim epigenetik dari keluarga histone methyltransferase, yang mungkin berperan penting dalam proses karsinogenesis. Tazemetostat menghambat EZH2, yang dapat mengendalikan ekspresi berbagai gen terkait kanker, sehingga menghambat proliferasi sel kanker. Eisai bertanggung jawab atas pengembangan dan komersialisasi tazemetostat di Jepang, sedangkan Epizyme bertanggung jawab atas semua wilayah di luar Jepang.

Persetujuan ini didasarkan pada hasil uji klinis fase II multipusat, label terbuka, lengan tunggal (Studi 206) yang dilakukan oleh Eisai di Jepang, dan hasil studi klinis lain yang dilakukan oleh Epizyme di luar Jepang. Studi 206 termasuk pasien dengan FL kambuh atau refrakter dengan mutasi pada gen EZH2. Titik akhir primer adalah tingkat respons objektif (ORR), dan titik akhir sekunder mencakup keamanan.

Studi 206 pasien terdaftar dengan kambuh atau refrakter gen EZH2 mutasi-positif limfoma folikular primer (FL). Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian mencapai titik akhir primer dan melebihi ambang remisi tumor yang telah ditentukan sebelumnya, yang signifikan secara statistik: melalui hasil evaluasi komite peninjau independen (IRC), pasien FL yang kambuh atau refrakter positif mutasi EZH2 (n=17) Tingkat respons keseluruhan (ORR) adalah 76,5% (90% CI: 53,9-91,5). Efek samping selama masa pengobatan (TEAE, insiden 25%) yang diamati dalam penelitian ini meliputi: disfungsi penciuman (52,9%), nasofaringitis (35,3%), limfopenia (29,4%) dan peningkatan kreatin fosfokinase darah (29,4%).

Eisai akan melakukan survei hasil khusus pasca-pemasaran (pemantauan semua kasus) pada semua pasien yang menggunakan Tazverik hingga jumlah pasien yang ditentukan sebelumnya tercapai di bawah kondisi persetujuan yang ditetapkan oleh MHLW.

Struktur molekul Tazemetostat

Limfoma folikular (FL) adalah limfoma sel B tingkat rendah yang menyumbang 10-20% dari limfoma non-Hodgkin's (NHL). FL biasanya tumbuh lambat dan sensitif terhadap kemoterapi. Namun, karena FL sering kambuh berulang kali, masih sulit untuk disembuhkan, dan strategi pengobatan baru perlu dikembangkan. Menurut laporan, 7-27% FL memiliki mutasi keuntungan fungsional pada gen EZH2. Di Jepang, ada sekitar 600-2400 pasien FL dengan mutasi EZH2.

tazemetostat adalah penghambat EZH2 oral, ampuh, perintis. EZH2 adalah histon metiltransferase. Jika diaktifkan secara tidak normal, akan menyebabkan gen yang mengontrol proliferasi sel menjadi tidak diatur, yang dapat menyebabkan pertumbuhan limfoma non-Hodgkin's (NHL) dan sel tumor padat lainnya yang tidak terbatas dan cepat. Tazemetostat dapat memberikan efek anti tumor dengan menghambat aktivitas enzim EZH2. Dalam studi klinis, tazemetostat telah menunjukkan kemampuan untuk secara aman dan efektif mengecilkan atau bahkan menghilangkan tumor pada tahap awal pengobatan.

Di Amerika Serikat, tazemetostat (nama dagang: Tazverik) menerima persetujuan FDA yang dipercepat pada Januari 2020 untuk pengobatan pasien anak dan dewasa dengan sarkoma epithelioid (ES) metastatik atau lanjut lokal yang berusia 16 tahun ke atas dan tidak memenuhi persyaratan untuk reseksi lengkap. Persetujuan didasarkan pada data tingkat respons dari studi klinis Fase II. Hasil penelitian menunjukkan bahwa overall response rate (ORR) kohort ES adalah 15%, dan 67% pasien memiliki durasi respon (DOR) 6 bulan. Patut disebutkan bahwa tazemetostat adalah penghambat EZH2 pertama yang disetujui oleh FDA AS dan terapi pertama yang disetujui oleh lembaga khusus untuk pasien ES, menandai tonggak sejarah dalam pengobatan klinis ES.

Pada bulan Juni 2020, tazemetostat menerima persetujuan yang dipercepat dari FDA AS untuk pengobatan 2 indikasi FL yang berbeda: (1) Tumornya dipastikan positif untuk mutasi EZH2 dengan metode uji yang disetujui FDA dan sebelumnya telah menerima setidaknya 2 terapi sistemik . Pasien dewasa dengan FL relaps atau refrakter (R/R); (2) Pasien dewasa dengan R/R FL tanpa pilihan pengobatan alternatif yang memuaskan. Persetujuan didasarkan pada data tingkat respons keseluruhan (ORR) dan durasi respons (DOR) pasien mutan EZH2 dan pasien EZH2 tipe liar dalam kohort FL dari uji klinis fase II.

Saat ini, tazemetostat sedang dikembangkan untuk berbagai jenis keganasan hematologis (limfoma non-Hodgkin: limfoma sel B besar yang kambuh atau refrakter [DLBCL], limfoma folikular [FL]) dan tumor padat yang ditentukan gen (sarkoma epiteloid, sarkoma sinovial, tumor INI1-negatif, kanker prostat tahan pengebirian, tumor padat tahan platinum, dll.).