Limfoma obat baru! TG Therapeutics Next-generasi oral PI3Kδ inhibitor Umbralisib berlaku untuk pemasaran di Amerika Serikat!

TG Therapeutics adalah perusahaan biofarmasi yang didedikasikan untuk mengembangkan terapi inovatif bagi pasien dengan penyakit dimediasi B-Cell. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan bahwa mereka telah memulai pengiriman bergulir aplikasi obat baru (NDA) untuk US Food and Drug Administration (FDA), berusaha untuk mempercepat persetujuan dari perusahaan oral, harian, Inositol-3-kinase δ (PI3Kδ) dan CK1-ε Double-acting inhibitor umbralisib (TGR-1202) digunakan pada pasien dengan zona marjinal limfoma (MZL) dan limfoma folikuler (FL) yang sebelumnya telah diobati. Perusahaan telah menerima panduan FDA bahwa satu DNA penyerahan dapat diterima untuk indikasi MZL dan FL. Sebelumnya, FDA telah diberikan status obat yatim piatu (ODD) dan status obat terobosan (BTD) untuk umbralisib untuk MZL. Perusahaan mengharapkan untuk menyelesaikan penyerahan NDAs di paruh pertama 2020.

Kepala eksekutif TG Therapeutics dan CEO Michael S. Weiss mengatakan: "kami sangat senang untuk memulai pengajuan aplikasi obat baru untuk umbralisib dan menerima bimbingan dari FDA untuk menyertakan MZL dan FL ke dalam satu NDA. Hal ini sangat penting bagi kami. Sebuah tonggak seperti itu membawa kita lebih dekat untuk menyediakan pilihan pengobatan baru untuk pasien MZL dan FL diperlakukan sebelumnya populasi. Saya ingin berterima kasih kepada pasien dan keluarga mereka dan tim peneliti, serta TG, untuk berpartisipasi dalam uji coba yang penting ini dan membantu memajukan umbrasib tim bekerja tanpa lelah untuk memulai ini NDA penyerahan. Ini adalah awal yang berpengaruh 2020, seperti yang kita lihat maju ke data tahap III dari UNITY-CLL Trial dan ULTIMATE I & II sidang untuk multiple sclerosis, serta potensi regulasi berdasarkan submit. "

Pengiriman NDA ini didasarkan pada data dari kelompok MZL dan FL kohort yang dievaluasi umbralisib Single-Agent Phase IIb terdaftar studi klinis terpandu (UNITY-NHL). Ini adalah multicenter, studi terbuka-label. Kohor MZL dirancang untuk mengevaluasi monoterapi umbralisib untuk pasien MZL yang sebelumnya telah menerima setidaknya satu anti-CD20 rejimen. Kelompok FL kohor dirancang untuk mengevaluasi monoterapi umbralisib untuk pasien FL yang sebelumnya telah menerima setidaknya dua rejimen pengobatan, termasuk anti-CD20 rejimen dan formulasi alkylated; titik akhir utama untuk kedua kelompok ditentukan oleh tingkat respons Total (ORR) yang dinilai oleh Independent Central review Board (IRC).

Pada bulan April 2019, data kohor MZL yang dirilis pada pertemuan tahunan American Cancer Research Association (AACR) menunjukkan bahwa pada pasien dengan kambuh atau MZL refraktori yang sebelumnya telah menerima setidaknya satu terapi anti-CD20, jumlah total umbralisib monoterapi tingkat respons (ORR) adalah 52%, dengan tingkat respons lengkap (CR) sebesar 19%, tingkat respons parsial (PR) sebesar 33% , dan tingkat penyakit yang stabil (SD) sebesar 36%. Di median tindak lanjut dari 12,5 bulan, durasi median respons (DoR) belum tercapai. Data efektivitas tambahan termasuk: 88% manfaat klinis, 86% pengurangan beban tumor, waktu median dari pengobatan untuk pengampunan dari 2,7 bulan, 12-bulan perkembangan-bebas kelangsungan hidup tingkat 66%, dan median kemajuan kelangsungan hidup bebas mencapai. Dalam studi, umbralisib ditoleransi dengan baik dan aman.

Pada bulan Oktober 2019, TG mengumumkan bahwa kohor FL mencapai Endpoint primer ORR untuk semua pasien yang dirawat (n = 118) sebagaimana ditentukan oleh evaluasi IRC, dan perusahaan mencapai target ORR sebesar 40-50%. Yang penting, umbralisib monoterapi ditoleransi dengan baik dan keselamatan konsisten dengan laporan sebelumnya. Data terperinci akan diumumkan pada konferensi medis masa depan.

Umbralisib adalah oral, sekali sehari PI3Kδ dan CK1-ε dual-acting inhibitor, yang mungkin memungkinkan untuk mengatasi beberapa masalah toleransi yang terkait dengan generasi pertama PI3Kδ inhibitor. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) adalah kelas enzim yang terlibat dalam berbagai fungsi sel seperti proliferasi sel dan kelangsungan hidup, diferensiasi sel, transportasi intraseluler, dan kekebalan. Ada empat subtipe dari PI3K (α, β, δ, dan γ). Subtipe δ sangat diekspresikan dalam sel asal hematopoietik dan sering dikaitkan dengan limfoma terkait B-sel.

Umbrasib memiliki potensi nanomolar pada isoform Delta PI3K, dan memiliki selektivitas tinggi pada Alfa, beta, dan isoforms Gamma. Umbralisib juga unik menghambat kasein kinase 1-ε (CK1-ε), yang mungkin memiliki efek anti-kanker langsung dan juga dapat mengatur aktivitas sel T yang terkait dengan efek samping yang dimediasi kekebalan yang sebelumnya diamati pada inhibitor PI3K.

Saat ini disetujui PI3Kδ inhibitor terkait dengan toksisitas autoimun-dimediasi, seperti toksisitas hati, toksisitas paru-paru, dan kolitis. Dibandingkan dengan inhibitor PI3K disetujui, perbedaan spesifik dari umbralisib, efek penghambatan yang unik pada CK1-ε, dan struktur kimia yang unik dan dipatenkan mungkin memiliki karakteristik membedakan antara inhibitor PI3K.

Umbralisib telah menunjukkan aktivitasnya dalam model praklinis dan studi klinis terhadap keganasan Hematologi. Saat ini, fase IIb dan fase III uji di CLL dan NHL pasien terus menilai potensi terapeutik umbralisib.

Selain umbralisib, TG juga mengembangkan obat antibodi monoklonal ublituximab (TG-1101), sebuah chimeric IgG1 monoklonal antibodi yang menargetkan CD20. Saat ini dalam perkembangan klinis fase III dan mengevaluasi pengobatan kanker. (Kronis limfositik leukemia [CLL], Non-Hodgkin limfoma [NHL]) dan non-kanker (multiple myeloma [mm]) indikasi. Selain itu, TG memiliki sejumlah aset yang telah memasuki fase I uji klinis, termasuk PD-L1 antibodi monoklonal TG-1501, terikat berikatan kovalen Bruton tirosin kinase (btk) inhibitor TG-1701, dan seterusnya. (dari Bioon. com, kompilasi hsppharma.com)

sumber asli:TG Therapeutics memulai Rolling Submission dari aplikasi obat baru (NDA) untuk makanan dan obat administrasi AS untuk Umbralisib sebagai pengobatan untuk pasien dengan sebelumnya diobati marjinal zona limfoma atau limfoma folikuler