Pfizer Hedgehog Pathway Inhibitor Daurismo Disetujui oleh UE!

Pfizer baru-baru ini mengumumkan bahwa Komisi Eropa (EC) telah menyetujui obat antikanker yang ditargetkan Daurismo (glasdegib) dalam kombinasi dengan kemoterapi dosis rendah cytarabine (LDAC) untuk pengobatan yang baru didiagnosis (baru atau sekunder), pasien dewasa dengan leukemia myeloid akut ( AML) yang tidak cocok untuk kemoterapi standar. Persetujuan ini didasarkan pada hasil uji coba Tahap II BRIGHT 1003. Data menunjukkan bahwa dibandingkan dengan LDAC, Daurismo + LDAC telah hampir dua kali lipat kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) (8,3 bulan vs 4,7 bulan) dan secara signifikan mengurangi risiko kematian. 54%.

Daurismo adalah penghambat jalur pensinyalan landak oral sekali sehari yang disetujui oleh US FDA pada November 2018. Obat ini adalah penghambat jalur pensinyalan landak pertama yang disetujui untuk pengobatan AML. Sangat cocok untuk pengobatan lini pertama pasien dewasa AML tipe 2 yang baru didiagnosis dengan LDAC: (1) pasien AML lansia ≥75 tahun; (2) Pasien dewasa dengan AML yang tidak cocok untuk kemoterapi induksi intensif karena adanya penyakit lain.

Perlu dicatat bahwa ada peringatan kotak hitam pada label obat Daurismo, mendorong: (1) Daurismo dapat menyebabkan kematian janin-janin atau cacat lahir yang serius. Obat ini menunjukkan toksisitas embrio, toksisitas janin, dan teratogenisitas dalam penelitian pada hewan. Seks. (2) Sebelum memulai perawatan Daurismo, tes kehamilan harus dilakukan pada wanita dengan potensi reproduksi. Disarankan bahwa pasien wanita menggunakan kontrasepsi yang efektif selama setidaknya 30 hari setelah mengambil pengobatan Daurismo dan setelah dosis terakhir. (3) Wanita memiliki potensi risiko mengekspos Daurismo melalui semen pria. Pasien pria harus menggunakan kondom selama aktivitas seksual dengan wanita hamil atau wanita dengan potensi reproduksi selama periode terakhir penggunaan Daurismo dan setidaknya 30 hari setelah dosis terakhir, untuk menghindari Wanita memiliki potensi paparan obat.

Daurismo menghambat jalur pensinyalan Hedgehog dengan mengikat dan menghambat protein Smoothed (SMO). Protein SMO adalah protein transmembran yang berpartisipasi dalam jalur pensinyalan Hedgehog, yang memainkan peran penting dalam embriogenesis. Namun, pada orang dewasa, aktivasi abnormal jalur pensinyalan Hedgehog diyakini berkontribusi pada perkembangan dan kelangsungan hidup sel-sel induk kanker dan memainkan peran dalam terjadinya dan pengembangan berbagai jenis kanker, termasuk tumor padat dan keganasan hematologis. Dalam model tikus xenotransplantasi AML manusia, Daurismo yang dikombinasikan dengan cytarabine dosis rendah (LDAC) memiliki efek yang lebih kuat dalam menghambat peningkatan volume tumor daripada Daurismo atau LDAC saja, sementara juga mengurangi CD45+ / CD33+ dalam sumsum tulang. Persentase ledakan .

Saat ini, Pfizer semakin memajukan pengembangan klinis Daurismo untuk pengobatan berbagai penyakit. Menurut data yang diambil oleh clinicaltrials.gov, percobaan klinis yang sedang berlangsung obat&# 39 meliputi: pengobatan glioblastoma yang baru didiagnosis, pengobatan penyakit graft-versus-host kronis, dikombinasikan dengan dua rejimen decitabine standar untuk mengobati AML lansia berisiko tinggi. pasien, relaps atau AML refrakter.

Daurismo (glasdegib + asam maleat; sumber gambar: label resep Daurismo)

Masum Hossain, presiden regional dari Pfizer International Cancer Development Market, mengatakan:" Standar perawatan untuk pasien dengan leukemia myeloid akut adalah kemoterapi intensif, tetapi untuk banyak pasien lanjut usia dan mereka yang memiliki kondisi kesehatan tertentu sebelum diagnosis, ini bukan pilihan. . Melalui persetujuan Komisi Eropa atas Daurismo, kami bangga untuk lebih lanjut memenuhi komitmen kami selama puluhan tahun kepada pasien kanker darah untuk menyediakan opsi perawatan baru ini untuk pasien leukemia myeloid akut tertentu dengan pilihan pengobatan Eropa terbatas."

Menurut Pau Montesinos, MD, menghadiri dokter di Rumah Sakit Universitas Lafite di Valencia, Spanyol." Percobaan BRIGHT 1003 menunjukkan bahwa Daurismo dikombinasikan dengan cytarabine dosis rendah hampir dua kali lipat kelangsungan hidup keseluruhan dibandingkan dengan cytarabine dosis rendah saja. Myelogenisitas akut yang sebelumnya dirawat dan tidak mampu menahan kemoterapi intensif. Pasien leukemia sangat membutuhkan pilihan pengobatan baru. Saya berharap dapat menggunakan terapi baru ini untuk memperpanjang kelangsungan hidup pasien AML yang cocok."

BRIGHT 1003 adalah studi klinis fase II penting, acak, label terbuka, multi-pusat, internasional. Sebanyak 116 orang dewasa AML baru atau sekunder yang sebelumnya tidak menerima pengobatan dan tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi intensif terdaftar. Dalam penelitian ini, pasien-pasien ini secara acak ditugaskan untuk dua kelompok perlakuan dengan rasio 2: 1, satu kelompok menerima Daurismo + LDAC dan kelompok lain menerima LDAC. Dari 78 pasien yang menerima Daurismo + LDAC, lebih dari setengahnya (51%, 40) adalah AML sekunder, atau mengembangkan AML karena penyakit sumsum tulang / darah sebelumnya, atau perawatan anti kanker sebelumnya, 40 pasien ini Sebelas dari para pasien telah menerima terapi hipometilasi. Dari data historis, prognosis pasien ini sangat buruk, dan pilihan pengobatan terbatas untuk berpartisipasi dalam uji klinis atau perawatan paliatif.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada pasien AML yang tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi intensif, Daurismo + pengobatan LDAC hampir dua kali lipat kelangsungan hidup keseluruhan (OS) dibandingkan dengan LDAC (median OS: 8,3 bulan vs 4,3 bulan, HR=0,463 , 95% CI: 0,299-0,717). Perbedaan ini menunjukkan bahwa dibandingkan dengan pasien dalam kelompok LDAC, risiko kematian pada kelompok Daurismo + LDAC berkurang 54% (p-value unilateral=0,0002).

Dalam studi tersebut, di antara pasien yang menerima Daurismo, reaksi merugikan yang paling umum (kejadian ≥20%) termasuk anemia (45,2%), perdarahan (45,2%), neutropenia (35,7%), dan mual (35,7%), penurunan nafsu makan (33,3%), kelelahan (30,9%), kram otot (30,9%), trombositopenia (30,9%), demam (29,7%), diare (28,5%), pneumonia (28,5%), gangguan penciuman (26,1%), perifer) edema (26.1%), sembelit (25.0%), sakit perut (25.0%), ruam (25.0%), dispnea (25.0%), muntah (21.4%), penurunan berat badan (20.2%). Di antara pasien yang diobati dengan Daurismo, reaksi merugikan yang paling umum yang mengakibatkan pengurangan dosis termasuk: kejang otot (4,7%), kelelahan (3,5%), neutropenia (3,5%), anemia (2,3%), dan trombositopenia (2,3%) , Perpanjangan EKG QT (2,3%). Di antara pasien yang diobati dengan Daurismo, reaksi merugikan yang paling umum menyebabkan penghentian permanen termasuk pneumonia (5,9%), neutropenia (3,5%), dan mual (2,3%).