The Cornerstone farmasi mitra Blueprint menyelesaikan Rolling aplikasi dari Pralsetinib untuk pengobatan kanker paru untuk FDA AS!

Cornerstone farmasi mitra obat-obatan Blueprint baru-baru ini mengumumkan bahwa mereka telah menyelesaikan pengajuan aplikasi obat bergulir (bergulir NDA) untuk pengobatan RET fusi-positif sel non-kecil paru kanker (NSCLC) ke US Food and Drug Administration (FDA). Aplikasi diberikan prioritas review. Setelah kualifikasi peninjauan prioritas diperoleh, peninjauan listingan akan diselesaikan dalam waktu 6 bulan. Data penelitian klinis menunjukkan bahwa pada pasien dengan fusi RET-positif NSCLC yang belum pernah menerima perawatan sebelumnya dan telah menerima kemoterapi yang mengandung platina, tingkat respons objektif (ORR) dari pengobatan Pendahuluan adalah 73% dan 61%, masing-masing, dengan remisi yang tahan lama dan durasi median pengampunan (DOR) belum tercapai.

Dirancang oleh obat Blueprint, pralsetinib adalah inhibitor oral, ampuh, dan sangat selektif fusi RET dan mutasi (termasuk mutasi perlawanan diprediksi). Pada bulan Juni 2018, farmasi CStone memperoleh pengembangan eksklusif dan otorisasi komersialisasi dari tiga obat pralsetinib, avapritinib, fisogatinib di Cina lebih besar (daratan, Hong Kong, Macau dan Taiwan) dari Blueprint obat, obat-obatan Blueprint terus pembangunan di bagian lain dunia dan hak untuk mengkomersialkan ketiga obat.

Aplikasi NDA ini didasarkan pada data dari I/II tahap ARROW studi. Dalam studi ini, pasien dengan fusi RET-positif NSCLC menerima pralsetinib sekali sehari di 400 mg. Hasil review pusat independen yang diterbitkan pada awal Januari tahun ini menunjukkan bahwa pada November 18, 2019, data tenggat waktu: (1) dari 80 pasien dengan RET fusi-positif NSCLC yang sebelumnya menerima kemoterapi yang mengandung Platinum, tingkat respons objektif (ORR) dari pengobatan pralsetinib) adalah 61% (95% CI: 50-72%); secara keseluruhan, 95% dari pasien memiliki penyusutan tumor, yang 14% telah regresi tumor lengkap, dan median DOR belum tercapai (95% CI: 11,3 bulan, Inestimable). (2) di antara 26 yang baru diobati (sebelumnya tidak diobati) yang positif fusi RET pasien NSCLC, ORR pengobatan pralsetinib adalah 73% (95% CI: 52-88%), dan 12% pasien mencapai remisi lengkap (CR), semua pasien memiliki penyusutan tumor. (3) keamanan dalam studi ini konsisten dengan laporan sebelumnya, pralsetinib ditoleransi dengan baik, paling merugikan peristiwa kelas 1 atau 2, dan hanya 4% dari semua pasien yang terdaftar dalam sidang ARROW terkait dengan pengobatan efek samping berhenti pengobatan pralsetinib.

Struktur molekul pralsetinib

Fusions yang diaktifkan RET dan mutasi adalah pendorong penyakit utama bagi banyak jenis kanker, termasuk NSCLC dan MTC. Di sini terdapat sekitar 1-2% pasien dari NSCLC dan sekitar 10-20% pasien dengan karsinoma tiroid papiler (PTC), sedangkan pada mutasi RET melibatkan sekitar 90% pasien dengan ppm tingkat lanjut. Selain itu, perubahan RET frekuensi rendah juga diamati pada kanker kolorektal, kanker payudara, kanker pankreas dan kanker lainnya, dan fusi RET juga diamati pada pasien NSCLC dengan resistensi obat dan mutasi EGFR.

Saat ini, tidak ada perawatan yang disetujui yang selektif dapat menargetkan kanker RET-driven, meskipun aktivitas RET beberapa inhibitor multi-kinase disetujui (MKIs) sedang dievaluasi dalam uji klinis. Sampai saat ini, aktivitas klinis yang dikaitkan dengan inhibisi RET tidak pasti untuk MKIs disetujui ini, yang mungkin karena inhibisi RET tidak mencukupi dan toksisitas off-target. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk terapi presisi yang selektif menargetkan perubahan RET dan mengantisipasi mutasi tahan obat untuk memberikan manfaat klinis yang tahan lama.

Pralsetinib adalah lisan (sekali sehari), obat sangat efektif dan sangat selektif ditargetkan pada varian RET karsinogenik. Blueprint obat sedang mengalami perkembangan klinis dari pralsetinib untuk pengobatan pasien dengan RET varian non-sel kecil kanker paru, meduliler tiroid karsinoma, dan tumor padat lainnya. Di Amerika Serikat, FDA telah diberikan pralsetinib terobosan terapi penunjukan untuk pengobatan pasien dengan fusi RET NSCLC yang telah berkembang melalui yang mengandung platina kemoterapi, dan RET mutan yang meduler tiroid karsinoma (MTC) pasien yang memerlukan pengobatan sistemik dan tidak ada pilihan pengobatan alternatif.

Pralsetinib dirancang oleh tim peneliti obat-obatan Blueprint berdasarkan pustaka majemuk miliknya. Dalam studi praklinis, pralsetinib selalu menunjukkan titer sub-nanomolar terhadap fusions gen RET yang paling umum, aktivasi mutasi, dan mutasi obat-tahan. Selain itu, selektivitas pralsetinib untuk RET secara signifikan meningkat dibandingkan dengan inhibitor multi-kinase disetujui, yang efektivitas untuk RET meningkat lebih dari 90 kali dibandingkan dengan VEGFR2. Dengan menghambat mutasi primer dan sekunder, pralsetinib diharapkan untuk mengatasi dan mencegah terjadinya resistensi obat klinis. Perawatan ini diharapkan dapat mencapai remisi klinis yang tahan lama pada pasien dengan varian RET yang berbeda, dan memiliki keamanan yang baik.