Inhibitor Ekspor Nuklir Fase 3 Pertama Xpovio Memiliki Efek Signifikan, Dan Farmasi Deqi Diperkenalkan ke China!

Karyopharm Therapeutics, mitra Deqi Pharmaceuticals, baru-baru ini mengumumkan hasil top-line positif dari bagian fase 3 dari studi SEAL acak, buta ganda, dikendalikan plasebo, crossover di Connective Tissue Oncology Society 2020 Annual Meeting (CTOS 2020). Penelitian ini dilakukan pada pasien dengan liposarkoma dedikasi canggih yang sebelumnya telah menerima setidaknya dua terapi, dan mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Xpovio (selinexor) sebagai monoterapi dibandingkan dengan plasebo. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian ini mencapai titik akhir utama, dan Xpovio secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dibandingkan dengan plasebo.

Hasil penelitian SEAL menandai data klinis tahap akhir positif pertama Xpovio pada tumor padat, menyoroti kemajuan signifikan dari potensi masa depan obat dalam indikasi tumor padat lainnya. Berdasarkan hasil penelitian, Karyopharm berencana untuk mengajukan permohonan obat baru (NDA) ke FDA AS pada kuartal pertama 2021, meminta persetujuan Xpovio untuk mengobati pasien dengan liposarkoma yang didedikasikan. Jika disetujui, Xpovio akan menjadi obat non-kemoterapi oral pertama untuk pengobatan liposarkoma dedikasi. Data yang menggembirakan dari penelitian SEAL juga memberikan dasar teoritis tambahan untuk memajukan perkembangan klinis Xpovio dalam indikasi tumor padat lainnya, termasuk kanker endometrik, glioblastoma, kanker paru-paru dan lainnya yang saat ini menjalani kanker penelitian klinis.

Data spesifik yang dirilis pada pertemuan CTOS 2020 menunjukkan bahwa median PFS dalam grup XPovio adalah 2,83 bulan, dan bahwa dalam kelompok plasebo adalah 2,07 bulan (HR = 0,70; p = 0,023). Data-data ini menunjukkan bahwa pengobatan Xpovio mengurangi risiko perkembangan penyakit atau kematian sebesar 30% dibandingkan dengan plasebo. Perkiraan tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) 6 bulan adalah 23,9% dalam kelompok XPovio dan 13,9% dalam kelompok plasebo; perkiraan tingkat kelangsungan hidup PFS 12 bulan adalah 8,4% dalam kelompok XPovio dan 2% dalam kelompok plasebo. Beban penyakit (diukur dengan ukuran lesi target) dalam kelompok Xpovio berkurang ≥ 15% pada 7,5% pasien, dan tidak ada pasien dalam kelompok plasebo mencapai tingkat ini.

Penelitian ini memungkinkan pasien yang mengambil plasebo dan memiliki perkembangan penyakit yang objektif untuk dipindahkan ke kelompok pengobatan Xpovio. Dibandingkan dengan mereka yang memasuki kelompok plasebo dari awal penelitian dan tidak pernah dipindahkan ke kelompok perawatan Xpovio, median kelangsungan hidup keseluruhan (OS) pasien yang dirawat dengan Xpovio menunjukkan tren peningkatan: pasien yang menerima Xpovio, median Kelangsungan hidup keseluruhan (OS) adalah 9,99 bulan, sementara OS median pasien yang belum pernah menerima perawatan Xpovio adalah 9,07 bulan (HR = 0,69; p = 0,122).

Dalam penelitian ini, keamanan Xpovio konsisten dengan studi klinis sebelumnya. Dibandingkan dengan studi klinis untuk pengobatan pasien dengan beberapa myeloma dan difus limfoma sel B besar (DLBCL), ada lebih sedikit peristiwa merugikan hematologis dan menular. Dalam penelitian ini, peristiwa buruk terkait pengobatan (AE) yang paling umum adalah gejala sitopenias dan gastrointestinal dan fisik. Sebagian besar peristiwa yang merugikan dapat dikendalikan oleh penyesuaian dosis dan / atau perawatan suportif standar. Peristiwa buruk terkait pengobatan non-hematologis yang paling umum adalah mual (81%), kehilangan nafsu makan (60%), kelelahan (51%) dan muntah (49%), terutama acara Kelas 1 dan 2. Peristiwa buruk terkait pengobatan kelas 3 dan 4 yang paling umum adalah anemia (19%), hiponatremia (11%), trombositopenia (10%), dan kelelahan (10%).

Mrinal M. Gounder, kepala penyelidik studi SEAL dan dokter yang menghadiri di Pusat Pelayanan Pelayanan dan Pengembangan Sarcoma Pusat Kanker Sloan Kettering, mengatakan: "Liposarkoma dedifferentiated adalah tumor yang sangat agresif yang terjadi pada jaringan adiposa manusia. Ini dikaitkan dengan tingkat metastasis, kekambuhan, dan kematian yang tinggi. Sayangnya, ada beberapa pilihan pengobatan yang efektif untuk pasien dengan penyakit lanjutan. Data yang disajikan pada konferensi CTOS 2020 menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kelompok plasebo, jumlah median pasien yang dirawat dengan Xpovio tidak ada progressive survival (PFS) telah meningkat secara statistik. Bagi pasien-pasien ini, memperpanjang PFS adalah tujuan klinis yang penting, karena perkembangan cepat penyakit ini sering diterjemahkan menjadi kematian dini."

Dr. Sharon Shacham, Presiden dan Chief Scientific Officer Karyopharm, mengatakan: "Kami sangat senang berbagi dengan Anda hasil penting dari SEAL Fase 3 bagian dari penelitian ini. Ini adalah data klinis Xpovio pertama dan canggih dalam indikasi tumor padat. Kami percaya data ini kuat. Ini mendukung tujuan kami untuk mengembangkan Xpovio dua kali seminggu sebagai terapi lisan yang efektif, nyaman, dan baru untuk memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) pasien dengan liposarkoma dedikasi canggih yang tidak dapat direspeksi. Kami meninjau data-data ini saya sangat bersemangat karena Xpovio adalah terapi lisan pertama yang menunjukkan aktivitas pada pasien dengan liposarkoma yang dirawat sebelumnya. Kami berharap dapat mengajukan aplikasi obat baru ke Us Food and Drug Administration (FDA) pada kuartal pertama 2021 (NDA), meminta persetujuan Xpovio untuk mengobati pasien dalam studi SEAL. Jika disetujui, Xpovio akan menjadi obat non-kemoterapi oral pertama yang digunakan untuk mengobati pasien dengan liposarkoma yang didedikasikan."

Xpovio adalah inhibitor ekspor nuklir selektif (SINE) pertama di kelasnya. Pada Agustus 2018, Deqi Pharmaceutical dan Karyopharm Therapeutics mencapai kerja sama strategis untuk bersama-sama mengembangkan 4 obat oral inovatif, termasuk 3 SINE XPO1 antagonis Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor dan PAK4 dan NAMPT dual target inhibitor KPT -9274. Pada Januari 2019, ATG-010 (Xpovio) menerima persetujuan klinis di Tiongkok untuk pengobatan reflektori dan meeloma ganda kambuh. Obat ini juga merupakan inhibitor ekspor nuklir selektif pertama yang dikembangkan di pasar Cina untuk multiple myeloma (SINE).

Bahan farmasi aktif Xpovio adalah selinexor, yang merupakan senyawa perintis, oral, penghambat ekspor nuklir selektif (SINE) yang mengikat dan menghambat protein ekspor nuklir XPO1 (juga dikenal sebagai CRM1), menghasilkan protein penekan tumor dalam Akumulasi inti, yang akan memulai kembali dan memperkuat fungsi penekan tumor mereka, yang mengarah ke apoptosis selektif sel kanker tanpa dampak signifikan pada sel normal.

Di Amerika Serikat, Xpovio telah disetujui oleh FDA untuk 2 indikasi tumor untuk pengobatan reflektori lima kali lipat multiple myeloma (MM) dan diffuse limfoma sel B besar (DLBCL) yang kambuh atau reflektori, khususnya: ( 1) Dikombinasikan dengan dexamethasone, digunakan untuk kambuh yang telah menerima setidaknya 4 terapi di masa lalu dan refraktori untuk setidaknya 2 inhibitor proteasome (PI) , setidaknya 2 agen imunosupresif (IMiD), dan antibodi monoklonal anti-CD38 Pasien dengan reflektori multiple myeloma (RRMM). (2) Untuk penanganan pasien dewasa dengan DLBCL kambuh atau reflektori yang telah menerima setidaknya 2 terapi sistemik, termasuk DLCBL yang disebabkan oleh limfoma folikular (FL).

Perlu disebutkan bahwa Xpovio adalah inhibitor ekspor nuklir (SINE) pertama dan satu-satunya yang disetujui oleh FDA. Obat ini juga merupakan obat pertama yang disetujui untuk target baru myeloma (XPO1) sejak 2015. Selain itu, Xpovio saat ini adalah satu-satunya terapi lisan agen tunggal yang disetujui untuk pengobatan DLBCL kambuh atau reflektori.

Saat ini, aplikasi obat baru tambahan Xpovio (sNDA) untuk perawatan lini kedua multiple myeloma sedang ditinjau oleh FDA AS. Jika disetujui, Xpovio akan memberikan suplemen penting untuk model perawatan untuk pasien dengan MM kambuh atau refctory. Saat ini, Karyopharm sedang mengevaluasi potensi selinexor untuk mengobati serangkaian keganasan hematologis dan tumor padat dalam beberapa studi klinis pertengahan hingga akhir, termasuk multiple myeloma (MM), menyebarkan limfoma sel B besar (DLBCL), liposarcoma (SEAL) Penelitian), kanker endometrik, glioblastoma berulang.