Inhibitor Belumosudil Berdampak Kuat, Dan BioNova Pharma Berhak Ke China!

Kadmon Holdings baru-baru ini mengumumkan bahwa hasil uji klinis Tahap 2a KD025-208 (NCT02841995) yang mengevaluasi belumosudil (KD025) untuk pengobatan penyakit cangkok versus tuan rumah kronis (cGVHD) telah dipublikasikan di jurnal teratas di bidang onkologi ," Jurnal Onkologi Klinik" (Jurnal Onkologi Klinis). of Clinical Oncology). Untuk artikelnya, lihat: ROCK2 Inhibition With Belumosudil (KD025) for the Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease.

belumosudil adalah inhibitor protein kinase 2 (ROCK2) koil terkait Rho selektif oral. Aplikasi obat baru (NDA) obat untuk pengobatan cGVHD sedang menjalani tinjauan prioritas oleh FDA AS. Target tanggal Undang-Undang Biaya Pengguna Obat Resep (PDUFA) adalah 30 Agustus 2021. Pada Oktober 2018, FDA belumosudil memberikan terobosan peruntukan obat (BTD) untuk pengobatan pasien cGVHD yang telah menerima 2 atau lebih terapi sistemik yang gagal. . Selain itu, FDA juga belumosudil memberikan sebutan obat yatim piatu (ODD) untuk pengobatan cGVHD.

Pada November 2019, BioNova Pharma dan Kadmon mencapai kerjasama strategis dan memperoleh pengembangan klinis eksklusif dan komersialisasi belumosudil (kode pengembangan Yehui Pharma: BN101) untuk pengobatan penyakit graft-versus-host (GVHD) di China Authorization. Menurut informasi yang diambil oleh Center for Drug Evaluation (CDC) of National Medical Products Administration (NMPA) of China, tablet BN101 memperoleh lisensi tersirat uji klinis CDE pada Juni 2020, dan indikasi pengobatannya adalah cGVHD.

Presiden dan CEO Kadmon Harlan W. Waksal, MD, mengatakan:" Studi klinis pertama kami pada cGVHD menunjukkan bahwa belumosudil dapat membawa efek bermakna dan tahan lama pada pasien dengan cGHVD refraktori, serta memiliki tolerabilitas yang sangat baik. Hasil positif ini telah direplikasi dalam uji klinis kunci ROCKstar&# 39 dan mendukung kemampuan yang belumosudil. Saat ini, pasien dengan cGVHD sangat membutuhkan perawatan baru. Jika disetujui, belumosudil akan membawa makna manfaat Klinis bagi pasien tersebut."

belumosudil (KD025) struktur kimia dan mekanisme kerja

cGVHD adalah komplikasi fatal yang umum terjadi setelah transplantasi sel induk hematopoietik. Pada cGVHD, sel imun yang ditransplantasikan (cangkok) menyerang sel&# 39 pasien (inang), menyebabkan peradangan dan fibrosis di berbagai jaringan seperti kulit, mulut, mata, persendian, hati, paru-paru, kerongkongan, dan saluran pencernaan. Di Amerika Serikat, saat ini terdapat sekitar 14.000 kasus pasien cGVHD, dan sekitar 5.000 pasien baru ditambahkan setiap tahun.

belumosudil merupakan inhibitor oral selektif dari Rho-related coiled-coil protein kinase 2 (ROCK2), yang merupakan jalur pensinyalan yang mengatur respon imun dan jalur fibrosis. belumosudil menghambat jalur pensinyalan ROCK2, dapat menurunkan sel Th17 pro inflamasi, meningkatkan regulasi sel T (Treg), menyeimbangkan kembali respon imun, dan mengobati disfungsi imun. Selain cGVHD, belumosudil juga sedang dievaluasi dalam uji klinis fase 2 (KD025-209) untuk pengobatan pasien dewasa dengan sklerosis sistemik (SSc). Pada tahun 2020, FDA belum memberikan keterangan Orphan Drug Designation (ODD) untuk pengobatan SSc.

KD025-208 adalah studi fase 2 penemuan dosis berlabel terbuka yang melibatkan 54 pasien dengan cGVHD yang sebelumnya telah menerima 1-3 terapi. Data menunjukkan bahwa dalam 3 kohort pasien, tingkat respons keseluruhan gabungan (ORR) adalah 65%. Remisi diamati pada semua subkelompok pasien, termasuk pasien dengan 4 atau lebih keterlibatan organ. Di antara pasien yang mengalami remisi, mereka menunjukkan remisi yang tahan lama, dengan median durasi remisi (DOR) 35 minggu. Selain itu, menurut skor skala gejala Lee-cGVHD berkurang setidaknya 7 poin, 50% responden mengalami perbaikan gejala yang signifikan secara klinis. Belumosudil juga telah terbukti mengurangi penggunaan steroid, dengan 67% pasien mampu mengurangi dosis steroid, dan 19% pasien menghentikan penggunaan steroid sepenuhnya. Dalam penelitian ini, belumosudil dapat ditoleransi dengan baik di semua kelompok, dan tidak ada efek samping serius yang terkait dengan obat tersebut dan tidak ada peningkatan risiko infeksi yang diamati.

NDA belumosudil didukung oleh hasil positif dari uji klinis kunci ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Ini adalah studi fase 2 label terbuka, multisenter, dan acak yang dilakukan pada orang dewasa dan remaja dengan cGVHD yang sebelumnya telah menerima setidaknya dua terapi sistemik. Dalam penelitian tersebut, pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok dan belumosudil yang diterima 200 mg sekali sehari (200 mg QD) dan 200 mg dua kali sehari (200 mg BID), 66 pasien di setiap kelompok. Dalam studi ini, jika batas bawah 95% CI dari tingkat respons keseluruhan (ORR) melebihi 30%, signifikansi statistik tercapai. Hasil yang diumumkan sebelumnya menunjukkan bahwa dalam analisis sementara (Oktober 2019) yang dilakukan 2 bulan setelah selesainya pendaftaran pasien&# 39, penelitian telah mencapai titik akhir ORR. Data menunjukkan bahwa ORR kelompok KD025 200mg QD dan kelompok BID 200mg adalah 64% (95% CI: 51%, 75%, p< 0,0001)="" dan="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,="">< 0,0001),="" masing-masing,="" data="" signifikan="" secara="" statistik="" dan="" signifikan="" secara="">

Data studi selama 12 bulan diumumkan pada Pertemuan Tahunan ke-47 Masyarakat Eropa untuk Transplantasi Sumsum Darah dan Tulang (EBMT2021) pada Maret 2021 (lihat: ROCKstar: Belumosudil di cGVHD - EBMT 2021 Slides). Hasil penelitian menunjukkan bahwa: dalam 12 bulan Dalam analisis tindak lanjut, ORR kelompok KD025 200mg QD dan kelompok BID 200mg adalah 73% (95% CI: 60%, 83%, p< 0,0001)="" dan="" 77%="" (95="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" data="" memiliki="" signifikansi="" klinis="" dan="" signifikansi="" statistik.="" selain="" itu,="" remisi="" pengobatan="" diamati="" di="" semua="" subkelompok="" pasien="" utama,="" dan="" remisi="" lengkap="" diamati="" di="" semua="" sistem="" organ="" yang="" terkena="" (termasuk="" paru-paru),="" termasuk="" organ="" dengan="" penyakit="">

Belumosudil berkinerja baik di semua titik akhir sekunder: remisi jangka panjang, dengan median DOR 50 minggu, dan 60% pasien memiliki waktu remisi ≥20 minggu. Tingkat kelangsungan hidup bebas kegagalan (FFS) selama 12 bulan adalah 58%. Pada 60% pasien, peningkatan yang signifikan secara klinis pada skor Skala Gejala Lee (LSS) (ukuran kualitas hidup) dari awal diamati. 64% pasien mampu mengurangi dosis kortikosteroid, dan 21% pasien menghentikan pengobatan kortikosteroid sepenuhnya. Belumosudil dapat ditoleransi dengan baik, dan efek samping konsisten dengan harapan pada pasien cGVHD.

Penyelidik penelitian ROCKstar, ketua panitia pengarah ROCKstar, kepala petugas medis Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC), dan profesor kedokteran di Vanderbilt University Medical Center Madan Jagasia sebelumnya menyatakan:" cGVHD adalah a Ketidakpuasan mayor Di bidang kebutuhan medis, belumosudil telah menunjukkan hasil yang meyakinkan dalam pengobatan cGVHD lanjutan. Yang penting, belumosudil ditoleransi dengan sangat baik, yang memungkinkan peserta uji coba mematuhi pengobatan dan memperoleh bantuan terapeutik yang berarti. Hasil ini menunjukkan bahwa, jika disetujui, belumosudil berpotensi menjadi landasan model pengobatan cGVHD dan akan membawa manfaat yang bermakna dan langgeng bagi pasien dengan penyakit serius ini."