FDA AS Diberikan Novartis STAMP Inhibitor Asciminib 2 Terobosan Kualifikasi Obat!

Novartis baru-baru ini mengumumkan bahwa Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS (FDA) telah memberikan asciminib obat antikanker yang ditargetkan (ABL001) dengan dua kualifikasi obat terobosan (BTD): (1) Untuk perawatan, setidaknya dua sebelumnya telah diterima pengobatan Tyrosine kinase inhibitor (TKI), Philadelphia chromosome-positif kronis myelogenous leukemia (Ph+CML-CP) (2) untuk perawatan pasien dewasa Ph+CML-CP dengan mutasi T315I.

Meskipun pengobatan leukemia myelogenous kronis (CML) telah membuat kemajuan besar dalam beberapa dekade terakhir, beberapa pasien yang telah dirawat mengalami kesulitan mencapai tujuan pengobatan karena resistensi obat dan intoleransi. Dengan beberapa pilihan perawatan yang tersisa, pasien dalam perawatan pasca perawatan mungkin berisiko mengalami kemajuan.

Asciminib adalah inhibitor STAMP, yang sebelumnya telah diberikan Fast Track Status (FTD) oleh FDA AS. Obat ini adalah obat yang secara khusus menargetkan kantong miristoil (STAMP) protein BCR-ABL1, yang mengunci BCR-ABL1 ke dalam konformasi yang tidak aktif. Obat-obatan kompetitif yang saat ini ada di pasaran dikombinasikan dengan situs pengikat ATP protein BCR-ABL1. Asciminib bertindak dengan bertindak di bagian lain dari kinase, saku miristoil ABL.

Sebagai inhibitor STAMP, asciminib dapat mengatasi mutasi di situs pengikatan ATP BCR-ABL1, yang dapat membantu menyelesaikan resistensi TKI dalam pengobatan CML nanti dan dapat menyelesaikan aktivitas off-target, sehingga meningkatkan prognosis pasien. Saat ini, Novartis sedang melakukan sejumlah uji klinis untuk mengevaluasi asciminib untuk pasien CML yang telah menerima beberapa terapi, serta TKM lainnya untuk perawatan pasien CML yang baru didiagnosis.

FDA memberikan ASCIMINIB BTD berdasarkan: (1) Hasil studi ASCEMBL Tahap III, yang dilakukan pada pasien dewasa dengan Ph+CML-CP yang resisten atau intoleran terhadap setidaknya 2 TKA. Asciminib dan Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, produk Pfizer) dibandingkan; (2) Hasil studi tahap I, penelitian ini mendaftarkan pasien Ph+CML, beberapa di antaranya membawa mutasi T315I.

Hasil dari kedua penelitian ini telah diumumkan pada pertemuan tahunan American Society of Hematology (ASH) 2020. Novartis berencana untuk mengajukan aplikasi pemasaran untuk asciminib pada paruh pertama 2021, untuk ditinjau di bawah proyek tinjauan onkologi FDA Oncology Center of Excellence secara real-time.

Struktur kimia Asciminib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Dalam beberapa tahun terakhir, perawatan CML telah membuat kemajuan. Dokter dapat memilih di antara beberapa TPI ketika merawat pasien Ph + CML, termasuk Gleevec Novartis (Gleevec, imatinib, imatinib) dan Tasigna (nilotinib, Nilotinib). Sebagian besar pasien yang menerima terapi obat masih hidup setelah 10 tahun, tetapi mereka masih berisiko mengalami perkembangan penyakit.

Meskipun pasien yang tahan terhadap perawatan awal dapat beralih ke TKI lain (yaitu, terapi TKI berurutan), banyak terapi yang disetujui menargetkan situs pengikatan ATP yang sama pada kinase ABL1. Kesamaan antara terapi ini berarti bahwa mutasi di satu wilayah kinase dapat membuat banyak obat tidak efektif. Dengan kata lain, pengobatan TKI berurutan dapat dikaitkan dengan peningkatan resistensi obat dan intoleransi.

Studi ASCEMBL Fase 3 dilakukan pada pasien Ph+CML-CP yang resisten atau tidak toleran terhadap setidaknya dua TKM. Dalam penelitian ini, 233 pasien secara acak ditugaskan untuk menerima asciminib (40 mg dua kali sehari, n = 157) atau Bosulif (500 mg sekali sehari, n = 76).

Data menunjukkan bahwa studi ini mencapai titik akhir utama: pada minggu ke-24 perawatan, dibandingkan dengan kelompok Bosulif, tingkat respons molekuler utama (MMR) dalam kelompok asciminib hampir dua kali lipat (25,5% vs 13,2%; kedua lengan p = 0,029). Selain itu, pada minggu ke-24 perawatan, tingkat respons sitogenetik lengkap lebih tinggi dalam kelompok asciminib dibandingkan dengan kelompok Bosulif (CCyR: 40,8% vs 24,2%), dan tingkat respons molekuler yang mendalam (DMR) lebih tinggi: 10,8% dalam kelompok asciminib, 8,9% pasien mencapai MR4 dan MR4,5, dibandingkan dengan 5,3% dan 1,3% dalam kelompok Bosulif.

Kejadian kejadian buruk kelas 3 (AE) pada kelompok asciminib dan kelompok Bosulif masing-masing sebesar 50,6% dan 60,5%. Dalam kelompok asciminib, proporsi pasien yang menghentikan perawatan karena peristiwa buruk adalah 5,8%, dibandingkan dengan 21,1% dalam kelompok Bosulif. Demikian pula frekuensi kejadian buruk yang membutuhkan gangguan dosis dan/atau penyesuaian dosis dalam kelompok asciminib lebih rendah dari Bosulif (37,8% vs 60,5%). Pada akhir data pertemuan tahunan ASH, proporsi pasien yang lebih tinggi dalam kelompok asciminib dibandingkan dengan kelompok Bosulif masih menerima perawatan (61,8% vs 30,3%).

Peristiwa merugikan yang paling umum dari tingkat ≥3 (insiden> 10%) dalam kelompok asciminib adalah trombositopenia (17,3%) dan neutropenia (14,7%), sedangkan kelompok Bosulif ditinggikan alanine aminotransferase (ALT) (14,5%), neutropenia (11,8%) dan diare (10,5%). Dua pasien (1,3%) dalam kelompok asciminib (stroke iskemik dan emboli arteri) meninggal; dalam kelompok Bosulif, satu (1,3%) pasien (dalam syok septik) meninggal. Peristiwa merugikan yang paling umum (semua nilai; ≥ 20%): trombositopenia (28,8%) dan neutropenia (21,8%) dalam kelompok asciminib, diare (71,1%) dan mual (46,1%) dalam kelompok Bosulif, Elevated ALT (27,6%), muntah (26,3%), ruam kulit (23,7%), meningkat sebagaipartat aminotransferase (21,1%), neutropenia (21,1%) dan trombositopenia (18,4%) .