FDA AS Menolak untuk Menyetujui NHE3 Inhibitor Tenapanor--2/2

Pada bulan Desember 2017, Fosun Pharma memperoleh lisensi pengembangan dan komersialisasi eksklusif tenapanor di Tiongkok (termasuk Wilayah Administratif Khusus Tiongkok Daratan, Hong Kong, dan Makau) dari Ardelyx. Pada bulan September 2019, aplikasi uji klinis tablet tenapanor IBS-C diterima; pada bulan Desember 2019, aplikasi uji klinis tablet tenapanor hyperphosphatemia diterima.

Dalam pengobatan IBS-C, tenapanor mengurangi penyerapan natrium oleh usus kecil dan usus besar dengan menghambat NHE3 pada permukaan atas sel epitel usus, yang menyebabkan peningkatan sekresi air ke dalam lumen usus, sehingga mempercepat usus peristaltik dan membuat tinja lebih lunak dan longgar. Pasien dengan IBS-C mengalami peningkatan buang air besar dan mengurangi nyeri perut. Pada model hewan, tenapanor juga telah terbukti mengurangi nyeri perut dengan mengurangi hipersensitivitas viseral dan mengurangi permeabilitas usus. Dalam model tikus hipersensitivitas usus besar, tenapanor mengurangi hiperalgesia visceral (VHL) dan menormalkan rangsangan neuron sensorik usus besar.

Di Amerika Serikat, pada September 2020, tenapanor (nama dagang: Ibsrela, tablet 50mg) telah disetujui oleh FDA. Obat ini diminum dua kali sehari secara oral untuk pengobatan pasien dewasa dengan IBS-C, meningkatkan buang air besar dan mengurangi sakit perut. Perlu dicatat bahwa dalam pengobatan IBS-C, label obat Ibsrela disertai dengan peringatan kotak hitam: ini menunjukkan bahwa ada risiko dehidrasi parah pada pasien anak. Obat ini dilarang untuk digunakan pada pasien di bawah 6 tahun. Pada tikus muda, tenapanor dapat menyebabkan kematian, diduga karena dehidrasi. Ibsrela tidak boleh digunakan pada pasien berusia 6 hingga di bawah 12 tahun. Keamanan dan efektivitas Ibsrela pada pasien anak di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.

mekanisme aksi tenapanor

Dalam pengobatan hiperfosfatemia pada pasien dialisis CKD, karena fungsi NHE3 adalah untuk menukar proton (H+) dan menyerap natrium (Na+), tenapanor menghambat NHE3 pada permukaan atas sel epitel usus. dan meningkatkan proton intraseluler (H+). Proton (H+) secara selektif mengencangkan koneksi antar sel, menyebabkan perubahan konformasi koneksi sel epitel, mengurangi permeabilitas spesifik fosfat, yang mengarah ke jalur paraseluler (jalur paraseluler, jalur utama untuk penyerapan fosfat makanan) ) Penyerapan fosfat berkurang, sehingga mengurangi kadar fosfor serum. Jalur paraseluler mengacu pada jalur di mana nutrisi dan air memasuki ruang antar sel melalui persimpangan ketat antara sel-sel epitel yang berdekatan, dan kemudian ke dalam darah. Data klinis dan praklinis menunjukkan bahwa tenapanor menghambat NHE3 dan tidak berpengaruh pada jalur penyerapan makromolekul.

Ardelyx telah melakukan 3 uji klinis fase 3 untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan tenapanor dalam mengendalikan fosfor serum pada pasien dewasa dengan dialisis CKD: (1) 2 uji coba monoterapi-monoterapi jangka pendek studi BLOK fase 3 (n =219, 12 minggu ), terapi agen tunggal jangka panjang Studi PHREEDOM Fase 3 (n=423, 52 minggu); (2) 1 percobaan mekanisme ganda-Phase 3 studi AMPLIFY (n=235, 4 minggu), mengevaluasi tenapanor kombinasi Terapi mekanisme ganda pengikat fosfat dibandingkan dengan pengikat fosfat sekali pakai.

Ketiga percobaan fase 3 memenuhi titik akhir primer dan kunci sekunder: tenapanor, jangka pendek, jangka panjang, dan kombinasi dengan pengikat fosfat secara signifikan mengurangi kadar fosfor serum. Ardelyx juga melakukan studi ekstensi label terbuka NORMALIZE (n=171) untuk menilai kemampuan tenapanor sendiri atau dalam kombinasi dengan sevelamer untuk mencapai kadar fosfor normal (2,5–4,5 mg/dL).