Kelas baru obat hipoglikemik imeglimin: mekanisme unik memberikan potensi tak terbatas, akan diluncurkan pada tahun 2021

Poxel SA adalah perusahaan biofarmasi yang berkantor pusat di Lyon, Prancis, yang didedikasikan untuk pengembangan terapi inovatif untuk pengobatan penyakit metabolisme, termasuk diabetes tipe 2 dan steatohepatitis non-alkohol (NASH). Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan hasil dua studi fase 3 (TIMES 2, TIMES 3) dari imeglimin obat hipoglikemik oral baru dalam pengobatan diabetes tipe 2 di Pertemuan Tahunan Asosiasi Eropa ke-56 untuk Studi Diabetes (EASD). Hasil penelitian menunjukkan bahwa imeglimin mencapai titik akhir dan tujuan utama, dan menunjukkan keselamatan dan toleransi yang baik.

Imeglimin adalah obat kelas satu dengan mekanisme kerja baru (MOA) yang menargetkan bioenergetik mitokondria, yang dapat meningkatkan gangguan sekresi insulin dan sensitivitas insulin, keduanya adalah faktor kunci yang mengarah ke diabetes tipe 2. Imeglimin memiliki mekanisme kerja ganda yang unik dan berpotensi mengobati diabetes tipe 2 di semua tahap model perawatan saat ini. Ini dapat digunakan sebagai monoterapi atau sebagai suplemen untuk terapi hipoglikemik lainnya.

Pada bulan Agustus tahun ini, mitra Poxel Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) mengajukan Aplikasi Obat Baru (NDA) imeglimin di Jepang, yang diharapkan akan disetujui untuk pemasaran pada tahun 2021. Aplikasi ini didasarkan pada data dari proyek pengembangan klinis Fase III TIMES. Proyek ini mencakup 3 studi fase III utama (TIMES1, TIMES2, TIMES3), yang melibatkan lebih dari 1.100 pasien di Jepang. Dalam penelitian ini, dosis imeglimin adalah 1000 mg, secara lisan dua kali sehari. Hasil penelitian mengkonfirmasi kemanjuran, keamanan, dan toleransi imeglimin sebagai monoterapi, dikombinasikan dengan obat hipoglikemik oral yang dipasarkan atau persiapan insulin, untuk mengobati pasien diabetes tipe 2 Jepang.

struktur kimia imeglimin (sumber gambar: Wikipedia)

——STUDI TIMES 2: Ini adalah studi fase 3 52 minggu, label terbuka, kelompok paralel yang mendaftarkan 714 pasien Jepang dengan diabetes tipe 2 untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran imeglimin jangka panjang. Dalam penelitian ini, imeglimin diberikan secara lisan (1000 mg, dua kali sehari) sebagai agen tunggal atau dikombinasikan dengan obat hipoglikemik yang ada, termasuk inhibitor DPP-4, inhibitor SGLT2, dan obat biguanide, obat sulfonylurea, obat glinida, inhibitor α-glukosaidase, obat thiazolidine, dan suntikan reseptor GLP1 agonis.

Pertemuan EASD melaporkan data rinci tentang kelompok pengobatan gabungan imeglimin dan obat hipoglikemik oral lainnya. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada akhir 52 minggu perawatan, perubahan HbA1c dalam setiap kelompok perawatan kombinasi dari baseline adalah: INHIBITOR DPP-4 (-0,92%), thiazolidinedione (-0,88%), α-glukosaide Enzim inhibitor (-0,85%), gliclades (-0,70%), metformin (biguanide, -0,67%), inhibitor SGLT2 (-0,57%), sulfonylurea (-0,56%). Sebagai monoterapi dengan imeglimin, perubahan dari baseline di HbA1c adalah (-0,46%). Mengingat bahwa inhibitor DPP-4 berada di posisi terdepan di pasar Jepang, dan sekitar 80% pasien dengan diabetes tipe 2 menerima jenis pengobatan obat ini, kemanjuran luar biasa yang diamati dalam aplikasi gabungan penghambat imeglimin dan DPP-4 sangat mencolok.

Hasil penelitian ini semakin memperkuat karakteristik imeglimin yang berbeda, menunjukkan bahwa imeglimin memiliki mekanisme ganda untuk meningkatkan sekresi insulin dan meningkatkan sensitivitas insulin, dan menunjukkan peningkatan kemanjuran ketika dikombinasikan dengan obat-obatan dengan mekanisme tindakan yang saling melengkapi. Dalam penelitian ini, imeglimin menunjukkan toleransi keselamatan yang baik dan konsisten dengan penelitian sebelumnya.

——STUDI TIMES 3: Ini adalah studi acak 16 minggu, buta ganda, dikendalikan plasebo dengan periode ekspansi label terbuka 36 minggu. Penelitian ini mencakup total 215 pasien Jepang dengan diabetes tipe 2 yang menerima terapi insulin dengan kadar gula darah yang tidak terkontrol dengan baik, dan mengevaluasi kemanjuran dan keamanan imeglimin yang dikombinasikan dengan insulin. Titik akhir utama penelitian ini adalah perubahan dari baseline dalam hemoglobin A1c (HbA1c) glikasi pada minggu ke-16 perawatan.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa dalam fase acak yang dikendalikan plasebo buta ganda, imeglimin dikombinasikan dengan terapi insulin menunjukkan efek hipoglikemik yang signifikan: pada minggu ke-16 pengobatan, dibandingkan dengan kelompok terapi plasebo + insulin, HbA1c dalam kelompok terapi imeglimin + insulin secara signifikan lebih rendah daripada baseline ( HbA1c yang disesuaikan plasebo memiliki perubahan rata-rata dari baseline -0,60%), dan data memiliki perbedaan yang signifikan secara statistik (p<0.0001), reaching="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="">

Pada periode ekspansi label terbuka, 208 pasien yang menyelesaikan periode double-blind 16 minggu menerima imeglimin oral (1000 mg, dua kali sehari) dan terapi insulin selama 36 minggu. Pada akhir periode ekspansi label terbuka, penurunan HbA1c yang diamati adalah: (1) Pasien yang menerima terapi imeglimin dan insulin selama 52 minggu (terapi imeglimin + insulin selama 16 minggu, terapi imeglimin + insulin selama 36 minggu) berubah dari baseline menjadi -0,64%; (2) Untuk pasien yang menerima imeglimin dan insulin dalam 36 minggu terakhir (plasebo + insulin selama 16 minggu, imeglimin + insulin selama 36 minggu), perubahan dari baseline adalah -0,54%.

Secara keseluruhan, imeglimin diamati memiliki keamanan dan toleransi yang menguntungkan sepanjang 52 minggu. Selama 16 minggu pertama perawatan yang dikendalikan plasebo buta ganda, insiden kejadian buruk (TEAE) selama perawatan mirip dengan kelompok plasebo. Selama periode perpanjangan 36 minggu, keselamatan dan toleransi konsisten dengan bagian pertama uji coba. Tidak ada peristiwa hipoglikemia serius yang terjadi, dan sebagian besar peristiwa hipoglikemia yang dilaporkan ringan.

Imeglimin termasuk dalam kelas baru persiapan kimia oral yang disebut Glimins. Ini adalah produk kandidat pertama dari kelas obat ini untuk memasuki pengembangan klinis. Ini memiliki mekanisme kerja yang unik, menargetkan bioenergetik mitokondria, dan merupakan satu-satunya yang dapat secara bersamaan menargetkan obat hipoglikemik oral yang berfungsi di ketiga organ kunci (hati, otot, dan pankreas) untuk homeostasis glukosa.

Imeglimin telah terbukti mengurangi gula darah dengan meningkatkan sekresi insulin, meningkatkan sensitivitas insulin, dan menghambat glukoneogenesis. Mekanisme kerja ini juga berpotensi mencegah disfungsi endotel dan disfungsi diastolik, dan memiliki efek perlindungan pada cacat mikrovaskular dan makrovaskular yang disebabkan oleh diabetes. Selain itu, imeglimin juga memiliki potensi efek perlindungan pada kelangsungan hidup dan fungsi β sel.

Mekanisme kerja yang unik ini memberikan imeglimin dengan potensi tak terbatas untuk mengobati diabetes tipe 2 di hampir semua tahap model pengobatan hipoglikemik saat ini, termasuk sebagai monoterapi atau sebagai terapi tambahan untuk obat hipoglikemik lainnya.

Poxel dan Sumitomo Pharmaceuticals menjalin kemitraan strategis pada Oktober 2017 untuk mengembangkan dan mengkomersialkan imeglimin untuk pengobatan diabetes tipe 2 di Jepang, Cina, Korea Selatan dan 9 negara Asia Tenggara dan Asia Timur lainnya. Pada Februari 2018, Roivant Sciences dan Poxel menandatangani perjanjian $ 650 juta untuk mengembangkan dan mengkomersialkan imeglimin di pasar di luar negara dan wilayah tersebut, termasuk Amerika Serikat dan Uni Eropa. Saat ini, Metavant Sciences and Poxel, perusahaan di bawah Roivant Sciences, berencana untuk melaksanakan proyek klinis Fase III di Amerika Serikat dan Uni Eropa.