Ayvakyt (avapritinib) telah disetujui oleh Uni Eropa dan memasuki tinjauan prioritas di Cina!

Mitra CStone' Blueprint Medicines adalah perusahaan obat presisi yang berfokus pada kanker yang ditentukan secara genetik, penyakit langka, dan imunoterapi kanker. Baru-baru ini, Blueprint Medicines mengumumkan bahwa Komisi Eropa (EC) telah memberikan otorisasi pemasaran bersyarat untuk obat antikanker yang ditargetkan Ayvakyt (avapritinib) sebagai monoterapi untuk pengobatan gen reseptor alfa (PDGFRA) faktor pertumbuhan yang diturunkan trombosit Pasien dewasa dengan tidak dapat dioperasi atau tumor stroma gastrointestinal metastatik (GIST) dengan mutasi D842V.

Perlu disebutkan bahwa Ayvakyt adalah terapi target pertama di Uni Eropa untuk pasien GIST dengan mutasi PDGFRA D842V. Bahan farmasi aktif Ayvakyt adalah avapritinib, penghambat kinase yang telah disetujui oleh FDA AS pada bulan Januari tahun ini dengan nama merek Ayvakit untuk pengobatan mutasi yang tidak dapat dioperasi pada ekson 18 dari gen PDGFRA (termasuk mutasi PDGFRA D842V) Dewasa pasien dengan GIST seksual atau metastasis. Perlu disebutkan bahwa avapritinib adalah terapi presisi pertama yang disetujui untuk GIST dan obat pertama dengan aktivitas tinggi terhadap GIST dengan mutasi gen PDGFRA pada ekson 18. Pada pertengahan Mei tahun ini, pengobatan lini keempat avapritinib&# 39 untuk GIST ditolak oleh FDA.

Pada Juni 2018, CStone Pharmaceuticals mencapai kerja sama eksklusif dan perjanjian lisensi dengan Blueprint Medicines, serta memperoleh hak pengembangan dan komersialisasi dari tiga kandidat obat termasuk avapritinib di Greater China (Daratan, Hong Kong, Makau, Taiwan). Pada bulan Maret tahun ini, CStone Pharmaceuticals mengumumkan pengajuan aplikasi daftar obat baru untuk avapritinib di Taiwan, Cina.

Pada bulan April tahun ini, CStone Pharmaceuticals mengumumkan bahwa Administrasi Produk Medis Nasional (NMPA) akan menerima aplikasi untuk obat baru avapritinib, yang meliputi 2 indikasi, yaitu: (1) Untuk pengobatan pasien yang membawa faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit reseptor alfa ( PDGFRA) Pasien dewasa dengan GIST yang tidak dapat dioperasi atau metastasis dengan mutasi pada ekson 18 (termasuk mutasi PDGFRA D842V); (2) Pasien dewasa dengan GIST lini keempat yang tidak dapat dioperasi atau bermetastasis. Pada bulan Juli tahun ini, avapritinib diberikan tinjauan prioritas oleh NMPA.

GIST (Sumber gambar: southfloridasurgicaloncology.com)

Persetujuan UE didasarkan pada data kemanjuran dari uji klinis NAVIGATOR Tahap I, dan hasil keamanan dari uji coba NAVIGATOR dan Tahap III VOYAGER. Data menunjukkan bahwa pada pasien dengan GIST mutan PDGFRA D842V yang sebelumnya telah atau belum menerima pengobatan, pengobatan avapritinib telah menunjukkan respon klinis yang dalam dan tahan lama. Pada 38 pasien dengan PDGFRA D842V mutan GIST, dosis awal 300mg atau 400mg sekali sehari, tingkat respons keseluruhan (ORR) pengobatan Ayvakyt adalah 95% (95CI: 82.3-99.4), dan tingkat respons lengkap (CR) adalah 13% Durasi rata-rata respons (DOR) adalah 22,1 bulan (95% CI: 14,1-tidak dapat diperkirakan), median kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) adalah 24 bulan, dan rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan (OS) belum tercapai. Data kemanjuran ini diumumkan pada konferensi ESMO bulan ini. Dalam uji klinis, efek samping yang paling umum (≥20%) adalah mual, kelelahan, anemia, edema periorbital, edema wajah, hiperbilirubinemia, diare, muntah, edema perifer, peningkatan robekan, penurunan nafsu makan dan hambatan memori.

GIST adalah sarkoma gastrointestinal yang digerakkan oleh gen, dan mutasi PDGFRA D842V-nya dikaitkan dengan subkelompok pasien yang jarang. Sebuah penelitian retrospektif pada pasien GIST mutan PDGFRA D842V menunjukkan bahwa ORR pengobatan dengan imatinib (imatinib, terapi GIST lini pertama standar) adalah 0%. Pedoman ESMO merekomendasikan untuk memasukkan deteksi mutasi sebagai praktik standar dalam diagnosis GIST.

Sebastian Bauer, peneliti studi NAVIGATOR dan ahli onkologi di Essenside Cancer Center, mengatakan: “Secara historis, tidak ada pengobatan yang memberikan harapan kepada pasien dengan GIST mutan PDGFRA D842V. Ayvakyt adalah untuk pasien GIST dengan mutasi ini. Uji coba NAVIGATOR mengkonfirmasi bahwa hampir semua pasien dengan GIST mutan PDGFRA D842V telah mengurangi tumor dan respons klinis yang tahan lama. Pasien-pasien ini memiliki masa hidup yang lebih lama dari yang diharapkan berdasarkan hasil sejarah. Dan kebanyakan pasien dapat mentolerir efek samping dengan baik. Dengan persetujuan ini, pengujian mutasi sebelum pengobatan lini pertama menjadi lebih penting dari sebelumnya, sehingga pasien dengan GIST mutan PDGFRA D842V dapat memulai pengobatan dengan AYVAKYT, yang merupakan pengobatan satu-satunya metode yang efektif untuk jenis tumornya."

Avapritinib dapat secara selektif dan kuat menghambat kinase mutan KIT dan PDGFRA. Obat tersebut adalah penghambat tipe I yang dirancang untuk menargetkan konformasi kinase aktif; semua sinyal kinase onkogenik melalui konformasi ini. Avapritinib telah terbukti memiliki berbagai efek penghambatan pada KIT terkait GIST dan mutasi PDGFRA, termasuk aktivitas yang kuat melawan pengaktifan mutasi loop terkait resistansi terhadap terapi yang saat ini disetujui.

Dibandingkan dengan multi-kinase inhibitor yang disetujui, avapritinib secara signifikan lebih selektif untuk KIT dan PDGFRA dibandingkan kinase lainnya. Selain itu, avapritinib dirancang secara unik untuk secara selektif mengikat dan menghambat KIT mutasi D816, yang merupakan pemicu penyakit umum pada sekitar 95% pasien dengan mastositosis sistemik (SM). Studi praklinis telah menunjukkan bahwa avapritinib dapat dengan kuat menghambat KIT D816V dengan potensi sub-nanomolar dan memiliki aktivitas di luar target yang minimal.

Selain GIST, Blueprint Medicines juga mengembangkan avapritinib untuk pengobatan SM lanjutan, SM lembam, dan SM berasap. Sebelumnya, FDA AS telah memberikan avapritinib kualifikasi obat terobosan untuk pengobatan dua indikasi: (1) pengobatan GIST yang tidak dapat dioperasi dan metastatik yang membawa mutasi PDGFRα D842V; (2) pengobatan SM lanjut, termasuk SM agresif (ASM), Subtipe seperti SM (SM-AHN) dan leukemia sel mast (MCL) dengan tumor hematologi terkait.