Aktivator myosin jantung baru Amgen, mecarbil omecamtiv, mencapai titik akhir khasiat komposit utama dalam uji klinis Fase 3!

Amgen dan mitranya Cytokinetics and Servier baru-baru ini mengumumkan hasil utama studi klinis fase 3 kunci GALACTIC-HF dari mecarbil omecamtiv dalam pengobatan gagal jantung kronis pada pertemuan ilmiah American Heart Association (AHA) 2020. Hasil terkait juga dipublikasikan dalam "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil adalah jenis baru aktivator myosin jantung selektif yang dirancang untuk secara langsung menargetkan mekanisme kontraksi jantung. Saat ini, mecarbil omecamtiv sedang dikembangkan untuk mengobati gagal jantung kronis (HFrEF) dengan fraksi ejeksi berkurang. Pada bulan Mei tahun ini, FDA AS memberikan Kualifikasi Jalur Cepat (FTD) untuk mecarbil omecamtiv untuk mengobati HFrEF.

GALACTIC-HF adalah salah satu studi hasil kardiovaskular global fase III terbesar yang dilakukan di bidang pengobatan gagal jantung sejauh ini. Pihaknya mendaftarkan 8.256 pasien dengan HFrEF menerima perawatan standar di 35 negara. Pasien-pasien ini adalah New York Heart Association (NYHA) Grade II-IV, fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) ≤35%, peptida natriurtik tinggi, dan rawat inap karena gagal jantung pada saat pendaftaran dalam penelitian, atau rawat inap atau masuk karena gagal jantung dalam waktu satu tahun sebelum skrining ruang Gawat Darurat. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi apakah penambahan mecarbil omecamtiv ke perawatan standar dapat mengurangi risiko kejadian gagal jantung (rawat inap gagal jantung dan perawatan darurat lainnya untuk gagal jantung) dan kematian kardiovaskular (CV) pada pasien dengan HFrEF.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa mecarbil omecamtiv mencapai titik akhir khasiat komposit utama: setelah tindak lanjut median 21,8 bulan, pada pasien yang menerima perawatan standar, omecamtiv mecarbil mengurangi kematian kardiovaskular (CV) atau peristiwa gagal jantung (gagal jantung) dibandingkan dengan plasebo. Risiko titik akhir komposit utama rawat inap atau perawatan darurat lainnya untuk gagal jantung secara statistik berkurang secara signifikan (HR = 0,92; 95%CI: 0,86, 0,99; p = 0,025). 37,0% (n=1523/4112) pasien dalam kelompok perawatan mecarbil omecamtiv memiliki peristiwa titik akhir utama pertama, dibandingkan dengan 39,1% (n=1607/4112) dalam kelompok plasebo. Ketika efek ini diamati, tidak ada bukti peningkatan peristiwa iskemik miokard, aritmia ventrikel, kematian kardiovaskular atau semua penyebab.

Di antara pasien yang paling luas dan beragam yang terdaftar dalam uji coba gagal jantung kontemporer, diamati bahwa risiko titik akhir komposit peristiwa gagal jantung atau kematian kardiovaskular secara statistik berkurang secara signifikan, sementara insiden keseluruhan peristiwa buruk di setiap kelompok perawatan tidak jelas tidak seimbang. Uji coba GALACTIC-HF mencakup rawat inap dan rawat jalan, dan proporsi subjek dengan gejala gagal jantung sedang hingga berat dan fraksi lontar rendah, tekanan darah systolik dan fungsi ginjal lebih tinggi.

Tidak ada pengurangan yang diamati pada waktunya ke titik akhir sekunder kematian CV. 808 pasien (19,6%) dalam kelompok perawatan omecamtiv mecarbil dan 798 pasien (19,4%) dalam kelompok plasebo meninggal karena penyakit kardiovaskular (HR = 1,01; 95%CI: 0,92-1,11; p = 0,86). Menurut prosedur uji kontrol ganda dan pengaturan acak, perubahan skor gejala total KCCQ dari inspeksi dasar ke minggu ke 24 (perbedaan rata-rata pada rawat inap [95%CI]: 2,50[0,54, 4.46], perbedaan rata-rata rawat jalan: -0,46[ -1,40,0,48], gabungan p=0,028), tidak mencapai ambang batas signifikansi statistik (P=0,002) dalam analisis yang telah ditentukan sebelumnya. Menurut analisis statistik yang telah ditentukan sebelumnya, titik akhir sekunder lainnya tidak tercapai.

Di sebagian besar subkelompok yang telah ditentukan, kemanjuran mecarbil omecamtiv konsisten, dan pada pasien dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri rendah, ia memiliki efek terapeutik yang berpotensi lebih besar (LVEF≤28%, n =>4000, HR =0,84; 95%CI: 0,77, 0,92; interaksi p=0,003). Dibandingkan dengan plasebo, mecarbil omecamtiv juga secara signifikan mengurangi konsentrasi NT-proBNP sebesar 10% (95% CI: 6-14%) pada minggu ke-24.

Dalam uji coba GALACTIC-HF, keamanan keseluruhan mecarbil omecamtiv tampaknya konsisten dengan data dari uji coba sebelumnya. Peristiwa buruk dari obat studi dan penghentian pengobatan seimbang antara kelompok perawatan. Secara umum, insiden keseluruhan iskemia miokard, aritmia ventrikel, dan kematian serupa dalam kelompok perawatan dan kelompok plasebo. Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan dalam perubahan tekanan darah systolic antara kelompok mecarbil omecamtiv dan kelompok plasebo di baseline dan pada 24 atau 48 minggu. Pada dua titik waktu ini, dibandingkan dengan kelompok plasebo, pasien dalam kelompok mecarbil omecamtiv memiliki penurunan detak jantung yang sedikit tetapi signifikan. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, konsentrasi median troponin jantung I dalam kelompok mecarbil omecamtiv meningkat sebesar 4 ng/L dari baseline (95% CI: 3-5; batas deteksi adalah 6 ng/L).

John Teerlink, ketua komite eksekutif uji klinis GALACTIC-HF, profesor kedokteran di University of California, San Francisco, dan direktur gagal jantung di San Francisco Veterans Affairs Medical Center, mengatakan: "Ketika populasi global terus menua, gagal jantung masih merupakan masalah klinis yang semakin serius. Beban keuangan. Hasil penelitian GALACTIC-HF menunjukkan bahwa, sebagai aktivator myosin jantung selektif, mecarbil omecamtiv dapat secara bermakna meningkatkan prognosis pasien. Hasilnya juga menunjukkan bahwa kekuatan jantung dari subkelompok besar yang telah ditentukan sebelumnya dengan fungsi kontraktil yang sangat berkurang Pasien gagal dapat mengambil manfaat lebih dari obat investigasi baru ini, dan pengamatan ini konsisten dengan efek farmakologis utama obat dalam meningkatkan fungsi jantung."

Dr. Fady I. Malik, Executive Vice President Research and Development Cytokinetics, mengatakan: "GALACTIC-HF adalah uji klinis yang terkenal. Kami sangat senang bahwa itu telah termasuk pasien rawat inap dan rawat jalan yang paling luas dalam uji coba gagal jantung kontemporer. Omecamtiv mecarbil Titik akhir khasiat primer secara keseluruhan menunjukkan efek positif, dan sangat bermanfaat bagi pasien dengan fraksi ejeksi yang berkurang, tanpa menyeimbangkan insiden keseluruhan peristiwa yang merugikan. Kami berharap dapat terus mendiskusikan langkah-langkah selanjutnya dari proyek dengan Amgen. Tentukan arah pembangunan di masa depan."

struktur molekul mecarbil omecamtiv

Gagal jantung adalah penyakit serius yang mempengaruhi lebih dari 26 juta orang di seluruh dunia, dan sekitar setengah dari mereka telah mengurangi fungsi ventrikel kiri. Penyakit ini adalah alasan utama untuk rawat inap dan kebacaan bagi orang berusia 65 tahun ke atas. Meskipun banyak menggunakan perawatan standar dan kemajuan dalam perawatan, prognosis pasien dengan gagal jantung tetap buruk. Diperkirakan sekitar seperlima orang di atas usia 40 tahun berisiko gagal jantung, dan sekitar setengah dari pasien yang didiagnosis gagal jantung akan meninggal dalam 5 tahun setelah rawat inap awal mereka.

Omecamtiv mecarbil adalah aktivator myosin jantung baru, selektif, yang mengikat domain kataliptik myosin. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa aktivator miokard miokard dapat meningkatkan kontraksi miokard tanpa mempengaruhi konsentrasi kalsium intraseluler sel miokard atau konsumsi oksigen miokard. Myosin jantung adalah protein motorik sitokeletal dalam kardiomiosit, yang secara langsung bertanggung jawab untuk mengubah energi kimia menjadi kekuatan mekanis yang menyebabkan kontraksi miokard.

Saat ini, omecamtiv mecarbil sedang mengembangkan pengobatan untuk gagal jantung dengan pengurangan fraksi lonjakan (HFrEF) di bawah kerja sama Amgen dan Cytokinetics, dengan pendanaan dan dukungan strategis dari Servier. Tim sedang melaksanakan proyek pengembangan klinis fase III yang komprehensif, yang mencakup dua uji coba fase III: (1) uji coba GALACTIC-HF, yang mengevaluasi efek mecarbil omecamtiv dan plasebo pada hasil kardiovaskular pasien; (2) Uji coba METEORIC -HF untuk mengevaluasi efek mecarbil omecamtiv dan plasebo pada kapasitas latihan pasien (dinilai dengan pengujian latihan kardiopulmoner).