Sotorasib obat antikanker yang ditargetkan Amgen menerima tinjauan prioritas oleh FDA AS

Amgen baru-baru ini mengumumkan bahwa Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS (FDA) telah menerima aplikasi obat baru (NDA) untuk sotorasib obat antikanker yang ditargetkan (AMG 510) dan memberikan tinjauan prioritas, yang merupakan inhibitor KRASG12C. Ini digunakan untuk mengobati pasien dengan mutasi KRAS G12C, kanker paru-paru non-sel kecil tingkat lanjut atau metastatik lokal (NSCLC) yang sebelumnya telah menerima setidaknya satu terapi sistemik dan disetujui oleh FDA. Menurut tinjauan prioritas, target "Undang-Undang Biaya Pengguna Obat Resep" (PDUFA) Sotorasib NDA adalah 16 Agustus 2021, yang 4 bulan lebih pendek dari periode peninjauan standar.

Pada awal Desember 2020, FDA memberikan Sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) dan Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). Pada akhir Januari 2021, sotorasib dianugerahi Breakthrough Therapy Drug Designation oleh Center for Drug Evaluation (CDE) National Medical Products Administration (NMPA) China. Ini adalah pertama kalinya Amgen mengajukan aplikasi sertifikasi "obat terapi terobosan" di Cina, dan ini juga merupakan aplikasi sertifikasi "obat terapi terobosan" pertama sejak mencapai kerja sama strategis dengan BeiGene.

Amgen menyerahkan NDA sotorasib ke FDA AS pada 16 Desember 2020. Saat ini, lembaga tersebut sedang mengevaluasi NDA di bawah proyek percontohan RTOR. Proyek RTOR bertujuan untuk mengeksplorasi proses peninjauan yang lebih efektif untuk memastikan bahwa perawatan yang aman dan efektif diberikan kepada pasien sesegera mungkin. Pada Desember 2020, Amgen mengajukan Aplikasi Otorisasi Pemasaran (MAA) ke European Medicines Agency (EMA). Selain itu, pada Januari 2021, Amgen menyerahkan MAA ke Australia, Brasil, Kanada, dan Inggris.

Sotorasib adalah inhibitor KRAS G12C pertama yang memasuki pengembangan klinis. Sekarang, obat ini berpotensi menjadi terapi yang ditargetkan pertama yang disetujui untuk pengobatan pasien NSCLC lanjutan dengan mutasi KRAS G12C. Di Amerika Serikat, sekitar 13% pasien NSCLC membawa mutasi KRAS G12C dan menghadapi kebutuhan medis yang tidak terpenuhi.

Aplikasi pemasaran sotorasib didasarkan pada hasil positif dari kelompok pasien NSCLC lanjutan dalam studi Fase II CodeBreaK 100, yang telah berkembang setelah menerima kemoterapi dan / atau imunoterapi. Hasil lengkap penelitian telah diumumkan pada pertemuan online 21st World Conference on Lung Cancer (WCLC) pada tahun 2020. Data menunjukkan bahwa: KRAS yang sebelumnya telah menerima kemoterapi dan / atau imunoterapi PD-1 / PD-L1 untuk mengobati kemajuan penyakit Pada pasien dengan NSCLC lanjutan dengan mutasi G12C, sotorasib menunjukkan aktivitas anti-tumor yang berlangsung lama dan manfaat positif dan karakteristik risiko: tingkat respons objektif yang dikonfirmasi (ORR) adalah 37,1%, tingkat pengendalian penyakit (DCR) adalah 80,6%, dan durasi median respons ( DOR) adalah 10 bulan, dan kelangsungan hidup bebas perkembangan median (PFS) adalah 6,8 bulan. Analisis eksploratif menunjukkan bahwa mendorong respons tumor terhadap sotorasib diamati dalam serangkaian subkelompok biomarker, termasuk pasien dengan tingkat negatif atau rendah ekspresi PD-L1 dan pasien dengan mutasi STK11. Co-mutasi ini dikaitkan dengan prognosis buruk pasien NSCLC yang menerima inhibitor pos pemeriksaan dan kemoterapi.

Saat ini, Amgen sedang melakukan studi acak dan terkontrol positif fase 3 global (CodeBreaK 200), membandingkan sotorasib dengan kemoterapi docetaxel pada pasien dengan Mutan KRAS G12C NSCLC.

Struktur kimia Sotorasib (AMG510) (sumber gambar: selleck.cn)

KRAS G12C adalah mutasi KRAS yang paling umum di NSCLC. Di Amerika Serikat, sekitar 13% pasien adenocarcinoma NSCLC memiliki mutasi KRAS G12C, dan sekitar 25.000 pasien baru didiagnosis sebagai NSCLC dengan mutasi KRAS G12C setiap tahun. Untuk pasien dengan kras G12C mutan NSCLC yang telah gagal perawatan lini pertama, pilihan pengobatan sangat terbatas dan ada sangat tinggi kebutuhan medis yang tidak terpenuhi. Untuk pasien NSCLC mutan KRAS G12C lini kedua, efek pengobatan saat ini tidak ideal, tingkat remisi adalah 9-18%, dan kelangsungan hidup bebas perkembangan median (PFS) hanya sekitar 4 bulan.

KRAS adalah salah satu onkogen pertama yang ditemukan. Mutasinya hadir pada sekitar seperempat tumor manusia. Ini adalah salah satu target paling jelas di bidang pengembangan obat onkologi. Sayangnya, terlepas dari prospek yang menjanjikan, KRAS hampir tidak dapat menaklukkan untuk waktu yang lama. Ini karena protein adalah struktur tanpa fitur, hampir bulat tanpa situs pengikatan yang jelas, dan sulit untuk mensintesis protein yang mengikat target. Dan menghambat senyawa aktif. Saat ini, KRAS telah menjadi identik dengan target "tidak dapat membius" di bidang penelitian dan pengembangan obat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu inhibitor molekul kecil pertama yang berhasil menargetkan KRAS dan memasuki pengembangan klinis manusia. Ini dapat menargetkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan ireversiibly menghambat aktivitas pro-proliferasinya dengan mengunci protein KRAS mutan G12C dalam keadaan mengikat PDB yang tidak diaktifkan.

Dengan mengembangkan sotorasib, Amgen telah melakukan salah satu tantangan paling berat dalam penelitian kanker dalam 40 tahun terakhir. Sotorasib adalah inhibitor KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Saat ini, CodeBreaK, proyek klinis yang paling luas, sedang dieksplorasi dalam 10 kombinasi obat di 4 benua di seluruh dunia. Hanya dalam waktu lebih dari 2 tahun, proyek CodeBreaK juga telah menetapkan kumpulan data klinis yang paling mendalam, dan melakukan penelitian pada lebih dari 600 pasien dengan 13 jenis tumor.