Ann Rheum Dis: Tenascin-C dapat mempromosikan pembentukan tulang baru di akhir spondylitis ankylosing dengan mengaktifkan sinyal Hippo

Ankylosing spondylitis (AS) adalah penyakit radang kronis yang terutama mempengaruhi tulang axial, dengan insiden 0,32%-1,4%. Mengingat bahwa populasi yang terkena dampak terutama pria muda dan paruh baya, kecacatan yang disebabkan oleh AS adalah beban pasien dan masyarakat, menyebabkan biaya sosial-ekonomi yang cukup besar. Meskipun penelitian dan obat-obatan terbaru telah berfokus pada menghambat peradangan dan kontrol rasa sakit, ada kurangnya pengobatan untuk pembentukan tulang patologis. Saat ini, patogenesis pembentukan tulang baru patologis enthalpy karena pembentukan jembatan tulang masih belum jelas.

Tenasin-C (TNC) adalah matriks ekstraseluler makromolekuler (ECM) glikoprotein enam bagian protein multidomain. Peningkatan TNC dimanifestasikan dalam berbagai keadaan peradangan, termasuk cedera traumatis atau cedera kulit ringan, infeksi bakteri, dan cedera paru-paru yang disebabkan oleh asbes. Baru-baru ini, penelitian terkait telah melaporkan bahwa kadar serum TNC pada pasien dengan penyakit rematik akan meningkat. Namun, peran TNC dalam proses patologis tulang baru masih belum jelas.

Baru-baru ini, tim Siwen Chen dari Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Sun Yat-sen melakukan studi tentang pembentukan tulang baru yang patologis. Penelitian ini bertujuan untuk mengeksplorasi peran TNC dalam pembentukan kalus dan tulang baru dan mengeksplorasi mekanisme molekulnya.

Percobaan ini terutama mengambil sampel jaringan ligamen bedah dari pasien dengan spondylitis ankylosing (AS), menetapkan artritis yang diinduksi antibodi kolagen dan model DBA /1, dan mengamati pembentukan tulang baru di akhir. Pewarnaan imunohistochemical digunakan untuk mendeteksi ekspresi TNC. Lakukan penindasan sistemik TNC atau ablasi gen pada model hewan. Amati sifat mekanis dari matriks ekstraseluler (ECM) dengan mikroskop gaya atom. Jalur hilir TNC dianalisis oleh urutan RNA dan dikonfirmasi oleh peraturan obat secara vivo dan in vitro. Urutan RNA sel tunggal (scRNA-seq) menganalisis sumber sel TNC dan dikonfirmasi oleh pewarnaan imunofluoresensi.

TNC dalam ligamen dan jaringan akhir pasien AS dan model hewan diatur secara abnormal, dan TNC secara signifikan menghambat pembentukan tulang baru di akhir. Tes fungsional telah menunjukkan bahwa TNC mempromosikan pembentukan tulang baru dengan mempromosikan diferensiasi chondrocyte dalam proses ossifikasi endochondral. Dalam hal mekanisme, TNC menghambat adhesi ECM, yang mengarah pada aktivasi sinyal protein terkait Hippo / ya hilir, sehingga meningkatkan ekspresi gen tulang rawan. Noda scRNA-seq dan immunofluorescence lebih lanjut menunjukkan bahwa dalam mikroenvironment peradangan terminal, TNC terutama dikresresikan oleh protein-1 (FSP1) + fibroblast khusus fibroblast.

Penelitian ini menemukan bahwa TNC secara abnormal diatur dalam ligamen dan jaringan enthalpy pada pasien dengan AS dan model hewan. Sistemik menetralisir antibodi tertentu atau ablasi gen TNC dapat secara signifikan menghambat pembentukan tulang baru patologis enthalpy pada model hewan. Oleh karena itu, TNC mungkin menjadi bagian penting dari pembentukan tulang baru yang patologis. Membahas peran TNC dalam pembentukan tulang baru patologis dan mekanisme molekulnya dapat memberikan dasar untuk lebih mengungkapkan misteri kekakuan tulang aksial dan memberikan arah terapeutik potensial untuk klinik.

Ada berbagai jenis pembentukan tulang di AS, termasuk ossifikasi endochondral, ossifikasi membran, dan metaplasia seperti tulang rawan, di mana ossifikasi endochondral dianggap yang paling penting. Dalam proses ini, setelah template tulang rawan terbentuk, tulang baru akan terbentuk. Chondrocytes membedakan menjadi chondrocytes hipertroksi, yang kemudian digantikan oleh osteoblas dan berubah menjadi tulang dewasa. Dalam penelitian ini, ditemukan bahwa menghambat TNC dapat menunda pembentukan template tulang rawan, sehingga menghambat pembentukan tulang baru patologis berikutnya. Temuan ini konsisten dengan penelitian sebelumnya, menunjukkan bahwa TNC memainkan peran kunci dalam pembentukan tulang rawan dan pembentukan tulang rawan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pembentukan tulang rawan yang dimediasi TNC sangat penting untuk pembentukan tulang baru patologis berikutnya.

Penghambatan adhesi matriks yang dimediasi TNC menyebabkan penurunan lokalisasi nuklir YAP dengan mengaktifkan jalur Hippo. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa YAP adalah regulator negatif chondrogenesis. Penelitian ini menemukan bahwa dephosphorylation dan lokalisasi nuklir YAP secara signifikan menghambat chondrogenesis in vitro. Administrasi sistemik antagonis Hippo/YAP XMU-MP-1 dapat secara signifikan menghambat pembentukan tulang rawan dan pembentukan tulang baru patologis berikutnya. Singkatnya, hasil ini menunjukkan bahwa dalam mikroenvironment terminal, deposisi abnormal TNC memainkan peran penting dalam mempengaruhi sifat mekanis matriks, yang dapat menyebabkan inaktivasi YAP, sehingga meningkatkan osteogenesis endochondral.

Dalam penelitian ini, tim eksperimental menemukan bahwa TNC terlibat dalam pembentukan tulang baru AS patologis, yang dapat dianggap sebagai bentuk khusus renovasi jaringan abnormal. Namun, meskipun hasil penelitian memberikan bukti bahwa TNC mempromosikan pembentukan tulang baru patologis dengan mengatur sifat biomekanik ECM dan meningkatkan pembentukan tulang rawan, mengingat peran multifaset dalam regulasi kekebalan tubuh dan peradangan, TNC juga dapat terlibat dalam ligamen AS. Ini memainkan peran penting dalam pengaturan mikroenvironment atau pemeliharaan peradangan kronis. Akan sangat berarti untuk terus mempelajari peran molekul multifungsi (TNC) ini dalam patogenesis AS.

Singkatnya, percobaan ini menemukan bahwa peradangan kronis periosteum dapat menyebabkan pengendapan TNC yang berlebihan, yang pada gilirannya mempromosikan diferensiasi tulang rawan dan pembentukan tulang baru patologis dengan menghambat adhesi ECM dan mengaktifkan jalur Hippo. Menghambat ekspresi abnormal TNC mungkin merupakan strategi potensial untuk pengobatan pembentukan tulang baru patologis di AS.