Lebih baik dari bosutinib Pfizer, terapi oral Novartis untuk leukemia mencapai titik akhir utama dalam uji klinis Fase 3

Novartis mengumumkan pada 26 Agustus bahwa terapi investigasi asciminib (ABL001) dibandingkan dengan Pfizer bosutinib (BOSULIF) akan merawat pasien dengan leukemia mieloid kronis positif kromosom Philadelphia (Ph + CML-CP) dalam fase kronis pada 24 minggu. Tingkat respon molekuler primer (MMR) memiliki keuntungan yang signifikan secara statistik. Analisis pendahuluan dari studi klinis fase 3 ASCEMBL mencapai titik akhir primer. Hal ini membuat Novartis lebih berharap untuk memenangkan persetujuan obat baru untuk mengatasi perkembangan resistensi obat dan intoleransi dalam pengobatan multi-lini untuk leukemia myeloid kronis (CML).

ASCEMBL adalah studi klinis fase 3 multi-pusat, label terbuka, acak, yang bertujuan untuk membandingkan efek terapeutik dari terapi oral asciminib dan bosutinib pada pasien dewasa dengan fase kronis Ph + CML-CP. Studi ini merekrut 234 pasien CML yang telah diobati dengan dua atau lebih penghambat tirosin kinase (TKI), termasuk mereka yang gagal atau tidak toleran terhadap pengobatan TKI baru-baru ini. Para pasien dibagi secara acak menjadi asciminib atau bosutinib secara oral sekali sehari. Pada 24 minggu, para peneliti menilai penurunan jumlah gen BCR-ABL dalam darah pasien&# 39 untuk menentukan MMR.

Novartis tidak membagikan data yang lebih spesifik, tetapi berencana untuk menyerahkan data uji coba ke konferensi medis yang akan datang dan badan pengatur obat. FDA AS telah memberikan kualifikasi jalur cepat asciminib. Pada Juni tahun ini, CEO Novartis Vas Narasimhan mengatakan bahwa ia mengharapkan untuk mengajukan permohonan persetujuan obat pada kuartal pertama tahun 2021.

Saat ini, dokter dapat memilih antara Novartis's Gleevec dan Tasigna, serta obat pesaing dari BMS dan Pfizer untuk merawat pasien Ph + CML-CP. Kebanyakan pasien masih hidup setelah 10 tahun pengobatan, tetapi perkembangan penyakit masih tidak dapat dihindari. risiko. Meskipun pasien yang resisten terhadap pengobatan awal dapat beralih ke TKI lain, banyak terapi yang disetujui menargetkan situs pengikatan ATP yang sama pada ABL1 kinase. Kesamaan antara terapi ini berarti bahwa mutasi di satu wilayah kinase dapat membuat beberapa obat menjadi tidak efektif. Novartis mengembangkan asciminib lebih banyak harapan sehingga dapat mengisi kesenjangan dalam pendekatan pengobatan saat ini.

Asciminib adalah inhibitor alosterik yang mengikat situs myristoyl dari protein BCR-ABL1. BCR-ABL merupakan gen fusi yang dibentuk oleh onkogen c-ABL pada kromosom 9 manusia dan daerah yang mengelompok dari breakpoint pada kromosom 22. Pembentukan BCR-ABL akan terus mengaktifkan tirosin kinase yang sesuai dan menyebabkan proliferasi sel yang abnormal, yaitu target penting untuk pengobatan CML. Namun, sejak obat molekul kecil pertama imatinib (imatinib) yang menargetkan BCR-ABL diluncurkan pada tahun 2001, lebih dari selusin mutasi seperti T315I telah ditemukan pada targetnya, dan resistensi obat telah berkembang. Penghambat generasi kedua dasatinib dan nilotinib memiliki kemanjuran yang lebih baik dan efektif melawan sebagian besar mutasi, tetapi masih tidak efektif melawan mutasi T315I. Generasi baru bosutinib inhibitor BCR-ABL masih belum efektif melawan mutasi T315I dan akan menyebabkan mutasi baru.

Asciminib berbeda dari inhibitor ABL1 kinase yang saat ini disetujui karena tidak mengikat situs pengikatan ATP dari kinase, tetapi bertindak sebagai penghambat alosterik, mengikat ke kantong kosong di situs dalam domain kinase. Kantong biasanya ditempati oleh terminal-N myristoylated dari ABL1 (lihat gambar di bawah). Dengan mengikat situs myristoyl, obat dapat meniru efek miristat dan mengembalikan penghambatan aktivitas kinase. Karena konformasi unik dari myristoyl pocket, asciminib hanya memiliki selektivitas tinggi untuk ABL1 (dan mungkin ABL2 kinase), dan menargetkan BCR-ABL1 natural dan mutan, termasuk mutan T315I.

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa asciminib aktif pada pasien CML yang sebelumnya resisten terhadap TKI atau memiliki efek samping yang tidak dapat diterima dan telah menerima banyak pengobatan (termasuk pasien yang gagal pengobatan ponatinib dan mengalami mutasi T315I). Selain itu, asciminib yang dikombinasikan dengan imatinib telah menunjukkan kemanjuran awal yang menjanjikan pada pasien CML yang sebelumnya telah menerima dua atau lebih pengobatan TKI dan telah mengembangkan resistensi atau intoleransi, serta memiliki keamanan dan tolerabilitas yang baik.

Pada paruh pertama tahun ini, Novartis Tasigna mencapai penjualan hampir $ 1 miliar, dan Gleevec mencapai pendapatan $ 617 juta. Pfizer Bosulif juga meraih penjualan sebesar $ 213 juta pada semester pertama tahun ini, meningkat 20% dibandingkan periode yang sama di tahun 2019. Data tersebut menunjukkan bahwa permintaan pasar untuk CML masih belum terpenuhi. Asciminib saat ini menjalani beberapa uji klinis, berharap dapat membantu pasien dengan terapi multi-lini di CML. Jika Novartis dapat meluncurkan obat tersebut sebagai pilihan pengobatan lini pertama yang menguntungkan, maka peluang bisnis akan sangat meningkat.