Inrebic inhibitor Bristol-Myers Squibb JAK2 disetujui oleh UE

Bristol-Myers Squibb (BMS) baru-baru ini mengumumkan bahwa Komisi Eropa (EC) telah memberikan otorisasi pemasaran penuh untuk Inrebic (fedratinib), penghambat JAK2 yang sangat selektif untuk myelofibrosis primer dan polycythemia vera Post-myelofibrosis, primary thrombocythemia, pasien dewasa dengan myelofibrosis, pengobatan splenomegali terkait penyakit (pembesaran limpa) atau gejala, termasuk pasien yang belum menerima penghambat JAK (pasien naif penghambat JAK) dan Pasien yang telah diobati dengan ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oral JAK1 / Penghambat JAK2) (pasien yang diobati dengan penghambat JAK).

Perlu disebutkan bahwa Inrebic adalah pengobatan baru pertama untuk myelofibrosis di Eropa dalam 10 tahun terakhir, dan juga akan menjadi serat sumsum tulang pertama yang gagal dalam pengobatan ruxolitinib, tidak toleran terhadap ruxolitinib, atau awalnya diobati dengan penghambat JAK. Terapi oral sekali sehari yang secara signifikan mengurangi volume limpa dan beban gejala pada penderita morfologi. Dalam sepuluh tahun terakhir, ruxolitinib belum pernah digunakan untuk mengobati pasien dengan mielofibrosis lanjut. Penyakit sumsum tulang langka ini ditandai dengan kelemahan dan splenomegali.

Inrebic diakuisisi oleh Bristol-Myers Squibb' akuisisi Xinji senilai US $ 74 miliar. Pada Agustus 2019, Inrebic telah disetujui oleh FDA AS untuk digunakan dalam perawatan sumsum tulang berisiko menengah-2 dan berisiko tinggi (menengah-2 / berisiko tinggi) (pasca-polisitemia atau pasca-esensial trombositemia) untuk orang dewasa pasien dengan fibrosis. Inrebic telah disetujui melalui proses tinjauan prioritas FDA&# 39 dan sebelumnya diberikan sebutan obat yatim piatu. Selain itu, Inrebic juga telah disetujui oleh Kanada.

Myelofibrosis adalah penyakit sumsum tulang serius yang menghancurkan produksi sel darah normal tubuh&# 39. Persetujuan ini menjadikan Inrebic obat baru pertama untuk myelofibrosis yang disetujui oleh FDA AS dalam dekade terakhir, dan akan memberi pasien pilihan perawatan oral sekali sehari yang baru. Pada tahun 2011, inhibitor JAK1 / JAK2 Novartis / Incyte&# 39 Jakafi (ruxolitinib) disetujui oleh FDA dan menjadi obat pertama untuk mengobati myelofibrosis, yang diminum dua kali sehari.

Perlu dicatat bahwa informasi resep produk Inrebic&# 39 disertai dengan peringatan kotak hitam, yang menunjukkan risiko ensefalopati serius dan fatal (kerusakan atau disfungsi otak), termasuk Wernicke' s. Dalam studi klinis, 1,3% (n=8/608) dari pasien yang menerima pengobatan Inrebic mengembangkan ensefalopati parah, dimana 0,16% (n=1/608) meninggal. Ensefalopati Wernicke&# 39 adalah keadaan darurat neurologis yang disebabkan oleh kekurangan tiamin (vitamin B1). Semua pasien harus diuji kadar tiaminnya sebelum memulai pengobatan Inrebic dan secara berkala selama pengobatan. Pasien dengan defisiensi tiamin tidak dapat memulai pengobatan; tiamin harus ditambahkan sebelum pengobatan. Jika dicurigai ensefalopati, terapi Inrebic harus dihentikan segera dan tiamin parenteral harus dimulai. Pantau sampai gejala hilang atau membaik dan kadar tiamin kembali normal.

Persetujuan ini berdasarkan hasil studi JAKARTA dan studi JAKARTA2. Peneliti dari dua studi ini, Dr. Claire Harrison, MD, Profesor Hematologi di Guy dan St Thomas National Health Trust di London, mengatakan:" Myelofibrosis adalah penyakit sumsum tulang serius yang biasanya melemahkan orang. Hanya ada satu rejimen pengobatan yang disetujui. Data klinis menunjukkan bahwa pengobatan Inrebic menghasilkan penurunan volume dan gejala limpa yang signifikan secara klinis pada pasien yang telah menjalani pengobatan ruxolitinib dan telah berkembang atau belum menerima pengobatan penghambat JAK. Di Uni Eropa, kira-kira setiap 10 tahun per tahun Satu dari 10.000 orang didiagnosis dengan myelofibrosis, dan persetujuan hari ini memberikan pilihan baru yang penting bagi pasien yang masih sangat membutuhkan terapi baru."

Proyek pengembangan Inrebic terdiri dari beberapa studi (termasuk studi klinis fase III JAKARTA dan studi klinis fase II JAKARTA2). Sebanyak 608 pasien telah menerima setidaknya satu pengobatan (kisaran dosis: 30mg hingga 800mg), di mana 459 kasus pasien myelofibrosis, termasuk 97 pasien yang sebelumnya pernah menerima pengobatan Jakafi.

Persetujuan UE didasarkan pada hasil studi JAKARTA dan JAKARTA2. JAKARTA adalah studi acak terkontrol plasebo pada 289 pasien dengan myelofibrosis primer atau sekunder yang sebelumnya tidak pernah diobati dengan penghambat JAK. Ini mengevaluasi dua dosis (400mg dan 500mg) Inrebic versus Khasiat dan keamanan plasebo. Hasil penelitian menunjukkan bahwa setelah akhir siklus keenam pengobatan, 37% (n=35/96) pasien kelompok dosis Inrebic 400mg mengalami penurunan volume limpa ≥35% dibandingkan baseline, dan 40% (n=36/89) pasien memiliki gejala keseluruhan myelofibrosis Skor meningkat ≥50% dari baseline, dan kelompok plasebo adalah 1% (n=1/96) dan 9% (n=7/81), dan data berbeda nyata secara statistik (kedua p<>

JAKARTA2 adalah studi satu lengan, label terbuka yang dilakukan pada 97 pasien dengan myelofibrosis primer atau sekunder yang sebelumnya telah diobati dengan Jakafi untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Inrebic (dosis awal 400mg). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengobatan Inrebic menunjukkan tingkat respons yang signifikan secara klinis. Di antara pasien dengan niat untuk mengobati (ITT, n=97), 31% pasien mengalami penurunan volume limpa ≥35% setelah siklus keenam pengobatan. Dari 97 pasien ini, 79 (81%) memenuhi kriteria resistensi atau intoleransi Jakafi yang lebih sempit. Pada kohort ini proporsi pasien dengan penurunan volume limpa ≥35% pada akhir siklus ke-6 adalah 30% (95% CI: 21, 42), yang konsisten dengan tingkat respon yang diamati pada populasi ITT. Selain itu, pada populasi ITT (95% CI: 18, 37) dan pasien yang termasuk dalam analisis kriteria stenosis (95% CI: 17, 39), proporsi pasien dengan angka remisi gejala ≥ 50% adalah 27%.

Struktur molekul fedratinib (sumber gambar: Wikipedia)

Bahan farmasi aktif Inrebic adalah fedratinib, yang merupakan inhibitor kinase oral yang aktif melawan Janus terkait kinase 2 (JAK2) tipe liar dan yang diaktivasi oleh mutasi dan tirosin kinase 3 (FLT3) seperti FMS. fedratinib adalah inhibitor selektif JAK2. Dibandingkan dengan anggota keluarga JAK1, JAK3 dan TYK2, ini memiliki efek penghambatan yang lebih tinggi pada JAK2. Aktivasi JAK2 yang tidak normal dikaitkan dengan tumor myeloproliferative (MPN), termasuk myelofibrosis dan polycythemia vera.

Dalam model sel yang mengekspresikan mutasi untuk mengaktifkan JAK2 atau FLT3, fedratinib dapat mengurangi fosforilasi transduser sinyal dan aktivator transkripsi (STAT3 / 5), menghambat proliferasi sel, dan menyebabkan kematian sel apoptosis. Dalam model tikus penyakit mieloproliferatif yang didorong oleh JAK2V617F, fedratinib memblokir fosforilasi STAT3 / 5, meningkatkan kelangsungan hidup, dan memperbaiki gejala terkait penyakit, termasuk leukopenia, hematokrit, splenomegali, dan fibrosis.