Deucravacitinib Bristol-Myers Squibb dalam pengobatan psoriasis 2 fase 3 kemanjuran klinis mengalahkan Amgen Otezla!

Bristol-Myers Squibb (BMS) baru-baru ini mengumumkan di American Academy of Dermatology Virtual Conference Experience (AAD VMX) 2021 evaluasi obat anti-inflamasi deucravacitinib (BMS-986165) baru dalam pengobatan pasien dengan psoriasis plak sedang hingga parah. Hasil positif dari studi kunci Tahap 3 (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2). Deucravacitinib adalah inhibitor tirosin kinase 2 (TYK2) selektif oral pertama di kelasnya dengan mekanisme unik menghambat jalur interferon IL-12, IL-23, dan tipe 1. Obat ini adalah penghambat TYK2 pertama dan satu-satunya yang dievaluasi dalam penelitian klinis untuk pengobatan berbagai penyakit yang dimediasi kekebalan.

Hasil yang diumumkan pada pertemuan tersebut menunjukkan bahwa kedua penelitian mencapai titik akhir primer dan sekunder yang umum: dikonfirmasi bahwa deucravacitinib (6 mg, sekali sehari) dibandingkan dengan plasebo dan Otezla (apremilast, 30 mg, dua kali sehari) Kemanjuran yang signifikan dan superioritas, termasuk proporsi pasien yang secara signifikan lebih tinggi mencapai area psoriasis dan peningkatan indeks keparahan setidaknya 75% relatif terhadap baseline (PASI75) dibandingkan dengan plasebo dan Otezla pada minggu 16, penilaian keseluruhan dokter statis (sPGA) ) Skor selesai atau pengangkatan lesi kulit yang hampir sempurna (sPGA 0/1). Dibandingkan dengan Otezla, proporsi pasien yang lebih tinggi mencapai PASI75 dan sPGA 0/1 pada minggu ke-24 dan dipertahankan hingga minggu ke-52. Dalam penelitian ini, deucravacitinib aman dan ditoleransi dengan baik.

April Armstrong, MD, profesor dermatologi di University of Southern California, mengatakan: “Dalam dua studi utama ini, deucravacitinib lebih unggul daripada Otezla di berbagai titik akhir, termasuk daya tahan respons dan indikator pemeliharaan. Hal ini menunjukkan bahwa perlunya pengobatan sistemik, Perlunya pilihan oral yang lebih baik untuk mengobati pasien dengan psoriasis plak sedang hingga berat, deucravacitinib berpotensi menjadi standar baru perawatan mulut. Karena banyak pasien dengan psoriasis plak sedang sampai berat masih tidak mendapatkan pengobatan yang memadai, atau bahkan tidak ada pengobatan, sehingga juga mendorong bahwa deucravacitinib meningkatkan gejala dan prognosis pasien ke tingkat yang lebih besar daripada Otezla.&kutipan;

Mary Beth Harler, MD, Kepala Pengembangan Imunologi dan Fibrosis di Bristol-Myers Squibb, mengatakan: “Hasil kedua penelitian telah mengkonfirmasi bahwa deucravacitinib berpotensi menjadi pilihan pengobatan oral untuk pasien psoriasis. Kami percaya bahwa deucravacitinib berada dalam berbagai penyakit yang dimediasi kekebalan. Dengan potensi besar, kami berkomitmen untuk memajukan proyek pengembangan klinis ekstensif deucravacitinib. Saat ini, kami sedang berdiskusi dengan badan pengatur dengan tujuan membawa terapi baru ini ke pasien yang tepat sesegera mungkin.&kutipan;

Otezla adalah obat antiinflamasi oral Celgene, yang diakuisisi oleh Amgen senilai US$13,4 miliar pada Agustus 2019. Pada Januari 2019, Bristol-Myers Squibb (BMS) mengumumkan akuisisi Pangkalan Baru senilai US$74 miliar. Sebagai bagian dari tinjauan antimonopoli Komisi Perdagangan Federal AS's (FTC), Otezla terpaksa menjual dan Amgen mengambil alih. Otezla adalah penghambat molekul kecil fosfodiesterase 4 (PDE4) selektif oral dan telah disetujui untuk 3 indikasi (psoriasis plak sedang hingga berat, artritis psoriatik aktif, tukak mulut terkait penyakit Behcet) ). Pada saat itu, Otezla adalah satu-satunya terapi oral non-biologis untuk psoriasis dan arthritis psoriatik, dan satu-satunya obat untuk mengobati ulkus mulut terkait penyakit Behcet. Menurut laporan kinerja 2020 yang dirilis oleh Amgen, Otezla memiliki penjualan sebesar US$2,195 miliar, menjadikannya obat terlaris ketiga untuk Amgen.

Deucravacitinib adalah inhibitor TYK2 selektif oral baru yang dikembangkan oleh Bristol-Myers Squibb. Ini memiliki mekanisme aksi yang unik yang berbeda dari inhibitor kinase lainnya. TYK2 adalah kinase sinyal intraseluler yang memediasi transduksi sinyal IL-23, IL-12, dan IFN tipe I. Sitokin ini adalah sitokin alami yang terlibat dalam inflamasi dan respon imun. EvaluatePharma, sebuah organisasi riset pasar farmasi, mengeluarkan laporan pada awal tahun ini yang memprediksi bahwa penjualan deucravacitinib pada tahun 2026 akan mencapai 2,21 miliar dolar AS.

Saat ini, deucravacitinib sedang dievaluasi untuk pengobatan berbagai penyakit yang dimediasi kekebalan, termasuk psoriasis, radang sendi psoriatik, lupus, dan penyakit radang usus. Selain POETYK PSO-1 dan POETYK PSO-2, Bristol-Myers Squibb sedang melakukan tiga studi Fase 3 lainnya tentang deucravacitinib: POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE (NCT04036435) ).

Struktur kimia deucravacitinib (sumber gambar: genome.jp)

POETYK PSO-1 (NCT03624127) dan POETYK PSO-2 (NCT03611751) adalah dua studi fase 3 global yang dilakukan pada pasien dengan psoriasis plak sedang hingga parah untuk mengevaluasi relatif Untuk keamanan dan efektivitas plasebo dan Otezla (apremilast). Kedua penelitian tersebut adalah uji multi-pusat, acak, double-blind, mendaftarkan 666 dan 1.020 pasien, masing-masing, dan mengevaluasi deucravacitinib (6 mg, sekali sehari), plasebo dan Otezla (30 mg, dua kali sehari) . Studi POETYK PSO-2 juga memiliki penarikan acak dan periode ulang setelah 24 minggu.

Titik akhir utama yang umum dari kedua penelitian tersebut adalah: pada minggu ke-16 pengobatan, dibandingkan dengan kelompok plasebo, proporsi pasien dalam kelompok pengobatan deucravacitinib mencapai PASI75 dan sPGA 0/1. Titik akhir sekunder utama meliputi: pada minggu ke-16, proporsi pasien yang mencapai PASI75 dan sPGA 0/1 pada kelompok perlakuan deucravacitinib dibandingkan dengan kelompok perlakuan Otezla, dan indikator lainnya.

Hasil menunjukkan bahwa kedua penelitian mencapai titik akhir primer yang sama: pada minggu ke-16 pengobatan, dibandingkan dengan kelompok plasebo, proporsi pasien yang secara signifikan lebih tinggi dalam kelompok perlakuan deucravacitinib mencapai PASI75 dan sPGA 0/1. Dalam dua studi, waktu kritis Dalam hal titik akhir, PASI75 dan sPGA 0/1 pada minggu ke-16 dan ke-24 digunakan untuk evaluasi. Deucravacitinib menunjukkan pembersihan kulit yang lebih baik daripada Otezla. Deucravacitinib ditoleransi dengan baik, dan tingkat penghentian karena efek samping (AE) rendah.

Data klinis Deucravacitinib

Hasil spesifiknya adalah:

——Tingkat respons PASI75 dalam studi POETYK PSO-1 dan POETYK PSO-2: (1) Pada minggu ke-16, 58,7% dan 53,6% pasien dalam kelompok perlakuan deucravacitinib masing-masing mencapai tanggapan PASI75, dan 12,7% pada kelompok plasebo , masing-masing. 9,4% dan kelompok perlakuan Otezla masing-masing adalah 35,1% dan 40,2%. (2) Pada minggu ke-24, 69,0% dan 59,3% pasien dalam kelompok perlakuan deucravacitinib mencapai tanggapan PASI75, dan masing-masing 38,1% dan 37,8% pada kelompok perlakuan Otezla. (3) 82,5% dan 81,4% pasien yang menerima pengobatan deucravacitinib mencapai respons PASI75 pada minggu ke 24 dan terus menerima pengobatan deucravacitinib, masing-masing, mempertahankan respons PASI75 pada minggu ke 52.

——Tingkat respons sPGA 0/1 dalam studi POETYK PSO-1 dan POETYK PSO-2: (1) Pada minggu ke-16, 53,6% dan 50,3% dari kelompok perlakuan deucravacitinib mencapai respons sPGA 0/1, Kelompok plasebo adalah 7,2 %, 8,6%, kelompok perlakuan Otezla adalah 32,1%, 34,3%. (2) Pada minggu ke 24, 58,4% dan 50,4% pasien dalam kelompok perlakuan deucavacitinib masing-masing mencapai respons sPGA 0/1, dan 31,0% dan 29,5% pada kelompok perlakuan Otezla.

-Deucravacitinib telah menunjukkan kemanjuran yang kuat dibandingkan dengan plasebo dan Otezla: termasuk keunggulan plasebo di titik akhir primer umum, dan lebih unggul dari Otezla di titik akhir sekunder kunci. Selain indikator PASI75 dan sPGA 0/1, deucravacitinib lebih unggul daripada Otezla di beberapa titik akhir sekunder dari dua penelitian, menunjukkan peningkatan yang signifikan dan signifikan secara klinis dalam gejala beban gejala dan indikator kualitas hidup.

——Keamanan dan tolerabilitas: Dalam 2 penelitian, deucravacitinib aman dan ditoleransi dengan baik. Setelah 16 minggu pengobatan, 2,9% dari kelompok plasebo (n=419), 1,8% dari kelompok deucravacitinib (n=842), dan 1,2% dari kelompok Otezla (n=422) mengalami efek samping yang serius (SAE), masing-masing 3,8%, 2,4% dan 5,2% pasien mengalami efek samping (AE) yang menyebabkan penghentian obat. Setelah 52 minggu pengobatan, SAE setelah penyesuaian paparan (insiden yang disesuaikan dengan paparan per 100 pasien tahun [EAIR]) adalah 5,7 pada kelompok plasebo, 5,7 pada kelompok deucravacitinib, dan 4,0 pada kelompok Otezla. Selama periode waktu yang sama dari dua penelitian, EAIR yang menyebabkan penghentian obat adalah 9,4 pada kelompok plasebo, 4,4 pada kelompok deucravacitinib, dan 11,6 pada kelompok Otezla. Tidak ada sinyal keamanan baru yang diamati pada minggu 16-52. Dalam dua penelitian, insiden tumor ganas, kejadian kardiovaskular merugikan utama (MACE), tromboemboli vena (VTE), dan infeksi serius rendah, dan pada dasarnya sama pada kelompok pengobatan aktif. Dalam 52 minggu, tidak ada perubahan signifikan yang diamati secara klinis pada sejumlah indikator laboratorium (termasuk anemia, sel darah, lipid darah, dan enzim hati).