Penelitian Kanker: Diet tinggi lemak dapat menyebabkan tumor sel hati normal

Karsinoma hepatoseluler (HCC) adalah jenis kanker hati kronis yang paling umum pada orang dewasa dan penyebab kematian tersering pada pasien dengan sirosis hati. Ini terjadi di lingkungan peradangan hati kronis dan sangat berkorelasi dengan infeksi virus hepatitis kronis (hepatitis B atau C), alkohol atau racun (seperti aflatoksin). Penyakit tertentu, seperti hemochromatosis dan defisiensi α1-antitripsin, juga dapat meningkatkan risiko pengembangan karsinoma hepatoseluler secara signifikan. Obesitas, diabetes dan terkait non-alkohol steatohepatitis (NASH) merupakan faktor risiko yang meningkat untuk karsinoma hepatoseluler (HCC).

Berdasarkan hal tersebut, Profesor Sarah-Maria Fendt dari Metabolisme Sel dan Laboratorium Regulasi Metabolik dari VIB-KU Leuven Cancer Biology Center memimpin tim untuk mengkarakterisasi respon metabolik yang disebabkan oleh ketersediaan lemak tinggi di hati sebelum berkembangnya penyakit. . Setelah menerima diet tinggi lemak jangka pendek, tikus sehat dalam kondisi lain menunjukkan serapan glukosa hati yang lebih tinggi dibandingkan dengan tikus dengan diet kontrol, dan kontribusi glukosa terhadap aktivitas karboksilase serin dan piruvat meningkat. Hasil penelitian terkait dipublikasikan secara online di jurnal Cancer Research dengan judul" Lemak menginduksi metabolisme glukosa dalam sel hati yang tidak berubah dan mendorong tumorigenesis hati" ;.

Peneliti menyilangkan tikus obesitas Irela dengan tikus Lysm-Cre untuk membuat tikus dengan garis myeloid non-fungsional IRE1α. Tikus IRE1α-KO berumur dua hari dan tikus tipe liar (WT) disuntik secara subkutan dengan streptozotocin (STZ), dan tikus jantan diberi diet tinggi lemak, sukrosa, dan kolesterol (Western Diet, WD) pada awalnya. . 4 minggu sampai 21 minggu. Kontrol myeloid IRE1α-KO dan tikus tipe liar menerima suntikan PBS dan diberi makan diet kontrol yang cocok. Tikus ini dievaluasi untuk obesitas, diabetes, NASH dan HCC. Populasi makrofag hati dievaluasi dengan subpopulasi makrofag yang dipisahkan FACS dengan sitometri aliran dan sekuensing RNA. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penyuntikan STZ dan WD menyebabkan toleransi glukosa terganggu, NASH lanjut dengan fibrosis dan pembentukan HCC. Dibandingkan dengan tikus WT, meskipun derajat steatosis dan inflamasi hati sama, tikus myeloid IRE1α-KOSTZ menunjukkan kadar glukosa darah puasa yang lebih rendah pada awal pemberian WD, meningkatkan toleransi glukosa dan melemah setelah 17 minggu pemberian WD. Perkembangan HCC. Analisis transkriptomik dari sel Kupffer hati WT, makrofag dan monosit mengungkapkan perubahan fenotipik dari subtipe sel ini selama pengembangan NASH-HCC. Sel Kupffer hati dan makrofag yang diisolasi dari tikus dengan defisiensi IRE1α myeloid menunjukkan jalur yang diatur ke bawah yang terlibat dalam aktivasi sistem kekebalan dan jalur metabolisme (hanya dalam sel Kupffer), sedangkan jalur yang terlibat dalam pembelahan sel dan metabolisme Ini diregulasi dalam monosit. Perbedaan transkripsi ini dilemahkan selama pengembangan NASH-HCC.

Ditemukan bahwa injeksi STZ dan WD menyebabkan gangguan toleransi glukosa, NASH lanjut dengan fibrosis dan pembentukan HCC. Dibandingkan dengan tikus WT, meskipun derajat steatosis dan inflamasi hati sama, tikus myeloid IRE1α-KOSTZ menunjukkan kadar glukosa darah puasa yang lebih rendah pada awal pemberian WD, meningkatkan toleransi glukosa dan melemah setelah 17 minggu pemberian WD. Perkembangan HCC. Analisis transkriptomik dari sel Kupffer hati WT, makrofag dan monosit mengungkapkan perubahan fenotipik dari subtipe sel ini selama pengembangan NASH-HCC. Sel Kupffer hati yang terisolasi dan makrofag dari tikus dengan penghapusan myeloid IRE1α menunjukkan bahwa jalur yang terkait dengan aktivasi sistem kekebalan dan jalur metabolisme diatur ke bawah (hanya dalam sel Kupffer), sedangkan jalur yang terkait dengan pembelahan sel dan metabolisme Diregulasi dalam monosit.

Penelitian lebih lanjut menemukan bahwa dibandingkan dengan tikus kontrol yang terpapar karsinogen hati, diet tinggi lemak dapat meningkatkan pembentukan kanker hati. Terlepas dari latar belakang makanan, perubahan metabolisme glukosa pada semua tumor murine serupa dengan yang ditemukan pada hati tikus yang terpapar lemak yang tidak ditransformasi. Namun, pada tumor dengan diet tinggi lemak dan jaringan hati dengan diet tinggi lemak non-tumor, jenis lipid spesifik meningkat. Penemuan ini menunjukkan bahwa lemak dapat menginduksi perubahan metabolik yang dimediasi glukosa dalam sel hati yang tidak ditransformasi, serupa dengan yang ditemukan pada kanker hati. Paparan palmitat merangsang produksi spesies oksigen reaktif dan pengambilan glukosa berikutnya serta sekresi laktat dalam sel hati dan sel kanker hati.

Para peneliti juga menemukan bahwa dengan diet HF / HS, terjadinya kanker hati sangat dipercepat, karena 85% tikus L.G6pc - / - mengembangkan beberapa tumor hati setelah 9 bulan, dimana 70% diklasifikasikan sebagai HCA dan 30 % diklasifikasikan sebagai HCC. Perkembangan tumor terkait dengan penanda ganas kanker hati yang sangat diekspresikan, yaitu alfa-fetoprotein, Glypican 3 dan β-catenin. Selain itu, L.G6pc - / - liver menunjukkan hilangnya supresor tumor. Menariknya, L.G6pc - / - steatosis dimanifestasikan sebagai keadaan peradangan rendah, yang tidak sejelas hati tipe liar. Hal ini terkait dengan kurangnya transisi epitel-mesenkim dan fibrosis, sedangkan HCA / HCC menunjukkan transisi epitel-mesenkim parsial dengan tidak adanya peningkatan TGF-β1. Dalam HCA / HCC, glikolisis ditandai dengan ekspresi PK-M2 yang jelas, penurunan OXPHOS mitokondria dan penurunan piruvat menjadi mitokondria, sehingga mengkonfirmasi" Warburg-like" fenotipe. Perubahan metabolik ini menyebabkan penurunan kapasitas pertahanan antioksidan, autophagy dan stres retikulum endoplasma kronis di hati dan tumor L.G6pc - / -. Menariknya, autophagy diaktifkan kembali di HCA / HCC.