Aplikasi indikasi baru Gavreto (pralsetinib) Cstone termasuk dalam tinjauan prioritas: pengobatan kanker tiroid!

Cstone Pharmaceuticals baru-baru ini mengumumkan bahwa aplikasi untuk indikasi diperpanjang dari inhibitor RET selektif Gavreto (pralsetinib) telah diterima oleh National Medical Products Administration (NMPA) dan termasuk dalam tinjauan prioritas. Indikasi yang diperluas meliputi: (1) mutasi gen lanjutan atau metastatik transfeksi penataan ulang (RET) karsinoma tiroid meduler (MTC) yang memerlukan pengobatan sistemik; (2) Karsinoma tiroid meduler lanjut atau metastatik (MTC) yang memerlukan pengobatan sistemik dan refrakter terhadap yodium radioaktif (jika yodium radioaktif sesuai) Kanker tiroid fusi-positif RET seksual (TC).

Pada bulan Maret tahun ini, NMPA menyetujui pralsetinib untuk dipasarkan dengan nama dagang Gavreto untuk pengobatan pasien dewasa kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut lokal atau metastasis dengan gen RET fusi-positif yang sebelumnya telah menerima kemoterapi yang mengandung platinum . Perlu disebutkan bahwa Gavreto adalah inhibitor RET selektif pertama yang disetujui&China.

Penerimaan indikasi diperpanjang Gavreto' didasarkan pada studi klinis fase I/II ARROW global, yang bertujuan untuk mengevaluasi pratinib pada kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) fusi-positif RET, kanker tiroid, dan RET lainnya. mutasi Keamanan, tolerabilitas dan kemanjuran pada pasien dengan tumor padat lanjut.

Pada bulan September 2020, di Konferensi Virtual Masyarakat Onkologi Medis Eropa (ESMO), studi ARROW dari pasien MTC mutan RET diumumkan. Hasil pada tanggal cut-off data pada 13 Februari 2020 menunjukkan bahwa pratinib memiliki aktivitas anti-tumor yang kuat dan tahan lama pada pasien yang menerima dosis awal yang dapat dievaluasi 400 mg sekali sehari. Di antara 53 pasien yang sebelumnya menerima cabozantinib atau vandetanib, tingkat respons objektif (ORR) adalah 60% (95% CI: 46% -74%), dan satu kasus remisi belum dikonfirmasi. DOR) belum tercapai (95% CI: not evaluable). Pada 19 pasien tanpa pengobatan sistemik, ORR yang dikonfirmasi adalah 74% (95% CI: 49% -91%), dan median DOR belum tercapai (95% CI: 7 bulan-tidak dapat dievaluasi). Di antara 438 pasien tumor dengan mutasi RET dalam studi ARROW, efek samping terkait pengobatan yang paling umum (≥15%) yang dilaporkan oleh para peneliti adalah peningkatan aspartat aminotransferase, anemia, peningkatan alanin aminotransferase, hipertensi, Sembelit, penurunan jumlah sel darah putih. neutropenia, penurunan jumlah neutrofil, dan hiperfosfatemia.

Praalsetinib adalah penghambat RET oral, ampuh, dan selektif yang dikembangkan oleh Blueprint Medicines, mitra Cstone Pharmaceuticals. Pada Juni 2018, Cstone Pharmaceuticals dan Blueprint Medicines mencapai kerjasama eksklusif dan perjanjian lisensi untuk mendapatkan hak pengembangan dan komersialisasi eksklusif platinib di Tiongkok Raya, termasuk Tiongkok Daratan, Hong Kong, Makau, dan Taiwan.

Perlu disebutkan bahwa pada Juli 2020, Roche dan Blueprint Medicines menandatangani perjanjian lisensi dan kerja sama, dan memperoleh kerja sama untuk mengembangkan dan mengkomersialkan pratinib inhibitor RET oral di luar Amerika Serikat (tidak termasuk Tiongkok Raya). Hak eksklusif. Di Amerika Serikat, Genentech, anak perusahaan Roche, memperoleh hak komersialisasi bersama platinib dan berbagi keuntungan secara merata.

Nama dagang bahasa Inggris Pratinib' adalah Gavreto. Ini adalah yang pertama mendapatkan persetujuan FDA untuk pengobatan kanker paru-paru pada September 2020, dan disetujui oleh FDA untuk pengobatan kanker tiroid pada Desember 2020. Di Amerika Serikat, obat ini cocok untuk pengobatan: ( 1) pasien dewasa dengan metastatik RET fusion-positive non-small cell lung cancer yang dikonfirmasi dengan metode pengujian yang disetujui FDA; (2) pasien RET stadium lanjut atau metastatik berusia 12 tahun ke atas yang memerlukan pengobatan sistemik Pasien dewasa dan anak dengan kanker tiroid meduler mutan; (3) Pasien dewasa dan anak-anak dengan kanker tiroid fusi-positif RET stadium lanjut atau metastatik yang memerlukan pengobatan sistemik dan refrakter terhadap radioiodin (jika ada).

Struktur molekul pralsetinib (sumber gambar: aobious.com)

Fusi dan mutasi yang diaktifkan RET adalah pemicu penyakit utama untuk banyak jenis kanker, termasuk NSCLC dan MTC. Fusi RET melibatkan sekitar 1-2% pasien NSCLC, sekitar 10-20% pasien dengan karsinoma tiroid papiler (PTC), dan mutasi RET melibatkan sekitar 90% pasien dengan MTC lanjut. Selain itu, perubahan RET frekuensi rendah juga telah diamati pada kanker kolorektal, kanker payudara, kanker pankreas dan kanker lainnya, dan fusi RET juga telah diamati pada pasien dengan NSCLC bermutasi EGFR yang resistan terhadap obat.

Praalsetinib dirancang oleh tim peneliti Blueprint Medicines berdasarkan perpustakaan senyawa miliknya. Dalam studi praklinis, pralsetinib selalu menunjukkan titer sub-nanomolar terhadap fusi gen RET yang paling umum, mutasi pengaktif, dan mutasi yang resistan terhadap obat. Selain itu, selektivitas pralsetinib untuk RET meningkat secara signifikan dibandingkan dengan inhibitor multi-kinase yang disetujui. Di antara mereka, efektivitas pralsetinib lebih dari 90 kali lipat lebih tinggi daripada VEGFR2. Dengan menghambat mutasi primer dan sekunder, pralsetinib diharapkan dapat mengatasi dan mencegah terjadinya resistensi obat klinis. Metode pengobatan ini diharapkan dapat mencapai remisi klinis jangka panjang pada pasien dengan varian RET yang berbeda, dan memiliki keamanan yang baik.

Struktur molekul Retevmo-selpercatinib (sumber gambar medchemexpress.cn)

Perlu disebutkan bahwa Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) adalah penghambat RET pertama yang disetujui. Obat ini dikembangkan oleh Loxo Oncology, sebuah perusahaan onkologi di bawah Eli Lilly dan disetujui oleh FDA AS pada Mei 2020. Obat ini digunakan untuk mengobati pasien dengan 3 jenis tumor dengan perubahan genetik (mutasi atau fusi) pada gen RET: non -kanker paru-paru sel kecil (NSCLC), Kanker Tiroid Medullary (MTC), jenis kanker tiroid lainnya.

Dalam hal pengobatan, Retevmo diminum dua kali sehari, dengan atau tanpa makanan. Retevmo adalah obat terapeutik pertama yang disetujui khusus untuk pasien kanker yang membawa perubahan gen RET. Obat ini cocok untuk pengobatan: (1) Pasien dewasa dengan NSCLC stadium lanjut atau metastasis; (2) Pasien dengan MTC lanjut atau metastatik yang berusia lebih dari 12 tahun dan membutuhkan pengobatan sistemik; (3) Berusia lebih dari 12 tahun dan memerlukan pengobatan sistemik dan radioaktif Pasien dengan kanker tiroid fusi-positif RET lanjut yang telah berhenti merespons terapi yodium atau tidak cocok untuk terapi yodium radioaktif. Perlu disebutkan secara khusus bahwa hingga 50% pasien NSCLC fusi-positif RET mungkin memiliki metastasis tumor otak. Di antara pasien dengan metastasis otak awal, Retevmo telah menunjukkan efek yang kuat, dengan remisi intrakranial (SSP-ORR) setinggi 91% (n=10/11).