Obat yang ditargetkan EGFR menyembuhkan kanker paru-paru stadium awal untuk pertama kalinya: AstraZeneca Tagrisso (osimertinib) menerima ulasan prioritas oleh FDA AS!

AstraZeneca baru-baru ini mengumumkan bahwa Us Food and Drug Administration (FDA) telah menerima aplikasi obat baru tambahan (sNDA) untuk obat antikanker yang ditargetkan Tagrisso (osimertinib) dan memberikan tinjauan prioritas. SNDA berusaha menyetujui Tagrisso untuk dini (stadium IB/II/IIIA) mutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFRm) pasien kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) yang telah menyelesaikan reseksi tumor lengkap kuratif, sebagai pengobatan ajuvant pasca operasi. Pada Juli tahun ini, FDA memberikan Tagrisso terobosan penunjukan obat (BTD) untuk indikasi yang disebutkan di atas. FDA telah menetapkan tanggal target Undang-Undang Biaya Pengguna Obat Resep (PDUFA) SNDA untuk kuartal pertama 2021.

Kanker paru-paru adalah penyakit yang menghancurkan. Meskipun hingga 30% pasien NSCLC dapat didiagnosis cukup awal dan memiliki potensi untuk menjalani reseksi bedah kuratif, terulangnya penyakit ini sangat umum terjadi pada penyakit awal, dan hampir setengah dari pasien yang didiagnosis pada tahap IB, lebih dari Tiga perempat pasien yang didiagnosis pada stadium IIIA akan kambuh dalam waktu 5 tahun.

Tagrisso adalah perwakilan ketiga molekul kecil oral EGFR-TKI inhibitor, yang telah disetujui oleh banyak negara di seluruh dunia (termasuk Amerika Serikat, Jepang, Cina, dan Uni Eropa): (1) Perawatan Lini pertama pasien NSCLC EGFRm lokal atau metastatik; (2) Perawatan lini kedua pasien NSCLC tingkat lanjut atau metastatik lokal dengan mutasi EGFR T790M positif.

Hasil khasiat yang belum pernah terjadi sebelumnya dari studi ADAURA Fase III menunjukkan bahwa pada tahap awal (IB/II/IIIA) pasien EGFRm-NSCLC yang telah mengalami reseksi tumor lengkap, penggunaan Tagrisso dalam pengobatan adjuvant pasca operasi secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS), secara signifikan mengurangi risiko penyakit kambuh atau kematian sebesar 80%.

Perlu disebutkan bahwa uji coba ADAURA adalah uji klinis global pertama yang mengevaluasi manfaat signifikan secara statistik dan klinis signifikan dari inhibitor EGFR dalam pengobatan adjuvant kanker paru-paru. Hasilnya mengkonfirmasi untuk pertama kalinya bahwa inhibitor EGFR dapat mengubah perkembangan kanker paru-paru EGFR-mutan awal dan memberi pasien harapan penyembuhan.

Dave Fredrickson, Wakil Presiden Eksekutif Divisi Onkologi AstraZeneca, mengatakan: "Pasien dengan kanker paru-paru EGFR-mutan tahap awal masih memiliki risiko kekambuhan yang cukup besar setelah operasi dan kemoterapi adjuvant. Pilihan perawatan yang ditargetkan baru sangat penting untuk meningkatkan prognosis pasien ini. Ulasan cepat ini menyoroti manfaat kelangsungan hidup bebas penyakit yang belum pernah terjadi sebelumnya yang dibawa Tagrisso kepada pasien di lingkungan pengobatan adjuvant. Kami akan terus bekerja sama dengan FDA untuk menyediakan obat terapeutik seperti itu kepada pasien yang mengubah praktik klinis sesegera mungkin."

ADAURA adalah studi Fase III acak, buta ganda, global, dan dikendalikan plasebo, yang dilakukan pada tahun 682 awal (IB/II/IIIA) Pasien EGFRm-NSCLC yang telah menerima reseksi tumor lengkap dan kemoterapi ajuvant pasca operasi Standar opsional telah mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Tagrisso untuk terapi adjuvant. Dalam penelitian ini, pasien dalam kelompok eksperimental menerima Tagrisso 80mg sekali tablet oral harian selama tiga tahun atau sampai penyakitnya kambuh. Penelitian dilakukan di lebih dari 200 pusat klinis di lebih dari 20 negara di Eropa, Amerika Selatan, Asia, dan Timur Tengah. Titik akhir utama adalah kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) pada pasien stadium II / IIIA, dan titik akhir sekunder utama adalah DFS pada pasien IB / II / IIIA stadium. Data readout awalnya diharapkan pada tahun 2022.

Pada April 2020, Komite Pemantau Data Independen (IDMC) menetapkan setelah evaluasi bahwa penelitian ini telah mencapai kemanjuran yang luar biasa. Berdasarkan hasilnya, IDMC merekomendasikan untuk tidak men-unblinding penelitian ini 2 tahun sebelumnya. Pada saat pemotongan data, data kelangsungan hidup (OS) secara keseluruhan mendukung Tagrisso, tetapi belum matang. Studi ini akan terus mengevaluasi OS, yang merupakan titik akhir sekunder lain dari penelitian ini.

Data terperinci yang dirilis pada pertemuan tahunan ASCO 2020 menunjukkan bahwa dalam hal titik akhir utama DFS pada pasien stadium II/IIIA, Tagrisso yang digunakan dalam terapi adjuvant (pascaoperasi) mengurangi risiko kekambuhan penyakit atau kematian sebesar 83% (HR=0,17; 95%) CI: 0.12, 0.23; P<0.0001). the="" key="" secondary="" endpoint-dfs="" results="" of="" the="" entire="" study="" population="" (stage="" ib/ii/iiia="" patients)="" showed="" that="" tagrisso="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" recurrence="" or="" death="" by="" 79%="" (hr="0.21;" 95%ci:="" 0.16,="" 0.28;=""><0.0001)>

Dua tahun kemudian, 89% pasien dalam kelompok pengobatan Tagrisso masih bertahan bebas penyakit, dibandingkan dengan 53% dalam kelompok plasebo. Hasil DFS yang konsisten diamati di semua subkelompok, termasuk pasien yang menjalani kemoterapi pasca operasi, pasien hanya menjalani operasi, pasien Asia, dan pasien non-Asia. Dalam penelitian ini, keselamatan dan toleransi Tagrisso konsisten dengan uji coba sebelumnya.

Roy S. Herbst, MD, kepala penyelidik studi ADAURA dan direktur departemen onkologi di Yale Cancer Center dan Rumah Sakit Kanker Smilow, berkomentar: "Data-data ini adalah kemajuan revolusioner dan besar bagi pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil bermutasi EGFR stadium awal. Bahkan setelah operasi yang sukses dan kemoterapi adjuvant berikutnya, pasien-pasien ini menghadapi tingkat kekambuhan yang tinggi. Tagrisso akan memberikan rencana perawatan baru yang sangat dibutuhkan yang berpotensi mengubah praktik medis dan meningkatkan prognosis pasien-pasien ini."

Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian kanker pada pria dan wanita, menyumbang sekitar seperlima dari semua kematian kanker, melampaui kanker payudara, prostat, dan kolorektal yang digabungkan. Kanker paru-paru secara luas dibagi menjadi kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) dan kanker paru-paru sel kecil (SCLC), di mana NSCLC menyumbang 80-85%. Sekitar 25-30% pasien dengan NSCLC memiliki penyakit yang dapat dikeluarkan pada saat diagnosis, dan sebagian besar pasien dengan NSCLC yang dapat dipilih kembali pada akhirnya akan kambuh setelah operasi (reseksi lengkap).

Sekitar 10-15% pasien NSCLC di Amerika Serikat dan Eropa, dan sekitar 30-40% di Asia memiliki NSCLC EGFR-mutant (EGFRm). Pasien-pasien ini sangat sensitif terhadap pengobatan epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI). Obat-obatan semacam itu dapat memblokir jalur sinyal sel yang mendorong pertumbuhan tumor.

Tagrisso adalah EGFR-TKI generasi ketiga yang tidak dapat diubah, yang dapat mengatasi perlawanan EGFR-TKI generasi pertama dan kedua untuk kelas obat ini, termasuk Roche / Astellas Tarveca, AstraZeneca Iressa (Iressa), Boehringer Ingelheim Gilotrif (afatinib, afatinib).

Tagrisso dapat menghambat sensitivitas EGFR dan mutasi resistensi EGFR-T790M, dan memiliki aktivitas klinis terhadap metastasis sistem saraf pusat. Hingga saat ini, Tagrisso 40mg dan 80mg tablet oral sekali sehari telah disetujui di banyak negara (termasuk Amerika Serikat, Jepang, Cina, dan Uni Eropa) untuk perawatan lini pertama NSCLC lanjutan EGFRm, dan telah digunakan di banyak negara (termasuk Amerika Serikat, Jepang, Cina, Ue Eropa) disetujui untuk perawatan lini kedua pasien dengan EGFR T790M-positif

Saat ini, AstraZeneca sedang mengembangkan Tagrisso untuk terapi adjuvant (studi ADAURA), penyakit tidak terbebas lanjutan lokal (studi LAURA), kemoterapi gabungan untuk penyakit metastatik (FLAURA2), dikombinasikan dengan obat baru potensial untuk memecahkan resistensi terhadap EGFR TKI (studi SAVANNAH, studi ORCHARD).