Jurnal Kimia Obat: Penemuan senyawa anti-alergi o-aminopyridinealkynyl

Penyakit alergi adalah penyakit kronis. Penyakit alergi umum termasuk alergi makanan, alergi obat, rinitis alergi, asma, urtikaria, eksim, konjungtivitis alergi dan dermatitis atopik. Tubuh memproduksi antibodi IgE spesifik terhadap antigen. fitur. Karena faktor patogen kompleks penyakit alergi, obat anti-alergi terutama digunakan untuk memperbaiki ketidakseimbangan sistem kekebalan tubuh dan menghambat peradangan alergi. Namun, obat-obatan memiliki kekurangan seperti efek samping yang kuat, target tunggal dan tingkat respons yang rendah.

Saat ini, pengobatan dasar untuk mengendalikan dan menghambat peradangan alergi adalah terapi antibodi, yang digunakan untuk pengobatan beberapa pasien dengan penyakit alergi yang parah dan tidak terkendali. Namun, terapi ini memiliki masalah seperti siklus pengobatan yang panjang, kepatuhan pasien yang buruk, dan biaya tinggi. Oleh karena itu, pengembangan obat molekul kecil anti-alergi baru dengan aktivitas anti-alergi yang kuat dan reaksi merugikan yang rendah memiliki nilai aplikasi klinis.

Kelompok Hu Youhong, seorang peneliti di Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, mengembangkan serangkaian inhibitor kinase molekul kecil dengan karakteristik struktural, seperti inhibitor FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Inhibitor selektif CSF-1R anti-inflamasi baru (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Atas dasar ini, kelompok penelitian Hu Youhong dan kelompok penelitian Tang Wei (peneliti) bekerja sama untuk melakukan skrining fenotipik berorientasi aktivitas anti-alergi terhadap senyawa representatif dari perpustakaan kinase pada model sel mast, dan menemukan bahwa inhibitor kinase memiliki sifat anti-alergi yang kuat. Efek alergi, dan melalui skrining fenotipik untuk mempelajari hubungan struktur-aktivitas yang baik, jenis baru senyawa anti-alergi yang kuat ditemukan. Di antaranya, senyawa perwakilan memiliki aktivitas anti-alergi yang signifikan di kedua RBL-2H3 dan murine primer mast cells (PMC), dan memiliki indeks terapeutik yang besar (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377.4 nM; PMC : IC50 48,3 nM, CC50 836.1 nM). Selain itu, senyawa ini dapat secara signifikan menghambat jalur sinyal terkait aktivasi dan sensitisasi sel mast, dan memiliki sifat PK yang baik.

Kemanjuran in vivo menunjukkan bahwa senyawa ini memiliki efek signifikan pada hipersensitivitas sistemik pasif (PSA) dan model tikus peradangan alergi paru yang diinduksi tungau debu rumah, dan memiliki toksisitas rendah; Senyawa representatif telah lulus analisis zymogram awal dan membandingkan percobaan dengan SFKs (Src family kinases) inhibitor SU6656 menunjukkan bahwa senyawa ini mengerahkan aktivitas anti-alergi dengan menghambat SFKs. Penelitian ini memberikan ide-ide baru untuk pengembangan obat pengobatan klinis anti-alergi baru, aman dan efektif.