Merck evobrutinib: inhibitor BTK pertama yang mengurangi biomarker utama kerusakan / peradangan saraf!

Raksasa farmasi Jerman Merck (Merck KGaA) baru-baru ini mengumumkan data dari uji coba fase II acak terkontrol plasebo pada Pertemuan Tahunan ke-73 American Academy of Neurology (AAN) pada tahun 2021. Uji coba tersebut menunjukkan bahwa pada pasien multiple sclerosis (In MS), oral, pengobatan inhibitor evobrutinib BTK yang sangat selektif secara signifikan mengurangi tingkat rantai ringan neurofilamen darah (NfL), yang merupakan biomarker kunci dari kerusakan saraf dan peradangan.

Perlu disebutkan bahwa evobrutinib adalah penghambat BTK pertama dan satu-satunya yang telah terbukti mengurangi biomarker utama kerusakan saraf dan peradangan pada pasien MS. Peningkatan kadar NfL dalam darah dikaitkan dengan kerusakan saraf dan peradangan, dan dapat memprediksi atrofi otak dan perkembangan penyakit di masa depan.

Profesor Jens Kuhle, Direktur Pusat Sklerosis Ganda dari Rumah Sakit Universitas Basel, Swiss, mengatakan: “NfL darah adalah penanda biologis yang dapat memantau aktivitas penyakit dan respon pengobatan. Ini mungkin tidak terlalu memberatkan dan lebih sensitif dibandingkan indikator klinis standar lainnya untuk pasien MS. Data ini memberikan wawasan kunci tentang kemungkinan peran evobrutinib dalam mengatur perjalanan klinis multiple sclerosis, dan selanjutnya menunjukkan bahwa penghambatan BTK oleh evobrutinib dapat mengurangi kerusakan jaringan yang terkait dengan multiple sclerosis."

Dalam uji coba evobrutinib fase II terkontrol plasebo pada pasien dengan sklerosis ganda kambuh (RMS), analisis post-hoc mengevaluasi 166 pasien dengan nilai NfL dasar dan setidaknya satu nilai NfL pasca-baseline. Data menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok evobrutinib 75mg BID (dua kali sehari) memiliki penurunan relatif terbesar dalam kadar NfL pada minggu ke-12 dan ke-24. Saat ini, rejimen dosis dua kali sehari dengan setara paparan 75mg BID sedang dievaluasi dalam proyek Tahap III, yang berencana untuk menyelesaikan pendaftaran pasien pada tahun 2021.

Hasil utama dari studi fase II ini dipublikasikan di New England Journal of Medicine pada tahun 2019.Karena peningkatan NfL terkait dengan kecacatan klinis dan atrofi otak MS, hasil ini digabungkan dengan data uji klinis sebelumnya yang mengkonfirmasi penurunan tersebut. lesi T1 Gd + dan angka kekambuhan tahunan (ARR), selanjutnya mendukung hipotesis bahwa penghambatan BTK dengan evobrutinib juga dapat mempengaruhi sistem saraf pusat. Aspek inflamasi dan progresif dari MS dalam sistem saraf (SSP).

Dalam laporan lisan lain pada pertemuan tahunan AAN, BTK dan tingkat BTK (pBTK) yang diaktifkan (terfosforilasi) dalam sel B yang diisolasi dari pasien RMS diuji. Hasil lebih lanjut mendukung efek evobrutinib pada patologi SSP pasien MS. pBTK sangat diekspresikan dalam subset sel B pasien RMS, termasuk sel B memori yang mengekspresikan T-bet dan CXCR3. Evobrutinib mengurangi migrasi sel B memori CXCR3+ melalui monolayer sel endotel SSP manusia, menunjukkan bahwa evobrutinib dapat mempengaruhi aktivitas sel B patogen dan mengatur perkembangan MS.

Selain itu, analisis eksplorasi yang akan diumumkan pada konferensi online triMS pada 27 Mei mengevaluasi hubungan antara distribusi evobrutinib dalam cairan serebrospinal (CSF) pasien RMS dan konsentrasi plasma. Sampel plasma dan cairan serebrospinal dikumpulkan dari subkelompok pasien MS yang diobati dengan 75 mg BID dalam studi Tahap II Open Label Extension (OLE). Evobrutinib terdeteksi dalam cairan serebrospinal dari semua pasien yang termasuk dalam analisis (n=9). Konsentrasi cairan serebrospinal pada dasarnya sama dengan konsentrasi plasma bebas. Hal ini menunjukkan bahwa selain menghambat BTK pada sel perifer, evobrutinib juga dapat menghambat sel B dan sel myeloid yang mengekspresikan BTK di SSP, yang dapat mempengaruhi perkembangan penyakit MS.

Danny Bar Zohar, MD, Kepala Pengembangan Bisnis Global di Merck Healthcare, mengatakan: “Secara umum, data praklinis dan klinis terkini menunjukkan bahwa evobrutinib dapat menghambat mekanisme MS yang terlibat dalam aktivitas dan perkembangan penyakit. Selain itu, sistem saraf pusat telah diterbitkan dan disajikan. Sifat penetrasi sistem dan tingkat hunian BTK yang sangat tinggi, temuan ini semakin menegaskan potensi besar evobrutinib dalam pengobatan pasien dengan multiple sclerosis."

Struktur kimia evobrutinib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Multiple sclerosis (MS) adalah penyakit sistem saraf pusat inflamasi kronis dan penyakit saraf non-traumatis yang paling umum dan melumpuhkan pada orang muda. Diperkirakan sekitar 2,8 juta orang di seluruh dunia menderita multiple sclerosis. Meskipun gejalanya dapat bervariasi, gejala MS yang paling umum termasuk penglihatan kabur, mati rasa atau kesemutan pada ekstremitas, dan masalah kekuatan dan koordinasi. Jenis kekambuhan multiple sclerosis adalah yang paling umum.

Evobrutinib (M2951) saat ini sedang dalam pengembangan klinis untuk mengeksplorasi potensinya sebagai pengobatan untuk multiple sclerosis (MS). Obat tersebut adalah oral, inhibitor yang sangat selektif dari Bruton' s tyrosine kinase (BTK). BTK berperan penting dalam perkembangan dan fungsi berbagai sel imun termasuk limfosit B dan makrofag.

Evobrutinib dirancang untuk menghambat respons sel B utama, seperti proliferasi, pelepasan antibodi dan sitokin, tanpa mempengaruhi sel T. Penghambatan BTK diyakini dapat menghambat sel penghasil autoantibodi. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa penghambatan BTK mungkin memiliki efek terapeutik pada penyakit autoimun tertentu. Saat ini, proyek pengembangan klinis fase III global sedang mengevaluasi evobrutinib untuk pengobatan MS. Proyek ini mencakup 2 studi fase III utama, EVOLUSI RMS 1 dan 2. Evobrutinib saat ini dalam pengembangan klinis dan belum disetujui oleh negara mana pun.