Proyek siRNA perintis obat penurun kolesterol Novartis 'inclisiran fase III berhasil, secara signifikan mengurangi LDL-C!

Novartis baru-baru ini mengumumkan bahwa hasil dari tiga uji klinis kunci fase III yang mengevaluasi obat penurun kolesterol RNA (siRNA) inclisiran kecil untuk mengobati hiperlipidemia dewasa telah dipublikasikan dalam New England Journal of Medicine (NEJM). Ketiga uji coba mencapai titik akhir primer. Hasil penelitian menunjukkan bahwa inclisiran mengurangi LDL-C secara abadi dan efektif setelah 2 dosis injeksi subkutan dua kali setahun setelah dosis awal 2 dosis. Dalam 3 percobaan, inclisiran mirip dengan plasebo dengan aman dan ditoleransi dengan baik.

Saat ini, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) dan Badan Obat-obatan Eropa (EMA) sedang meninjau aplikasi pemasaran inclisiran untuk arteri yang menerima terapi penurun lipid maksimum yang dapat ditoleransi tetapi kadar LDL-C masih meningkat. Pasien dewasa dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) atau hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH). Jika disetujui, inclisiran akan menjadi obat penurun kolesterol pertama dan satu-satunya dalam kategori siRNA.

inclisiran adalah obat penurun kolesterol siRNA perintis yang dikembangkan oleh perusahaan farmasi The Medicines Company (TMC). Novartis mengumumkan pada November 2019 bahwa mereka akan memperoleh TMC sebesar US $ 9. 4 miliar. Transaksi berhasil diselesaikan pada Januari 2020. CEO Novartis Vas Narasimhan sebelumnya mengatakan: 0010010 quot; Akuisisi TMC dan incisiran memberi Novartis kesempatan unik untuk menggunakan pendekatan seperti vaksin untuk membuka bab baru dalam pengobatan penyebab kematian utama di dunia. dan kecacatan. 0010010 quot;

Penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) atau hiperkolesterolemia keluarga yang menerima standar perawatan saat ini tetapi tidak memenuhi tujuan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dan masih menghadapi risiko signifikan kejadian kardiovaskular. FH) kebutuhan di antara pasien. inclisran adalah rejimen obat subkutan yang unik, dua kali setahun, dikombinasikan dengan kunjungan dokter perawatan kesehatan (HCP), dapat meningkatkan kepatuhan pasien dengan ASCVD atau FH, dan meningkatkan prognosis pasien.

Studi -ORION-10 dan studi ORION-11: dilakukan pada pasien dengan ASCVD (studi ORION-10), pasien yang setara dengan ASCVD atau ASCVD (ORION-11), meskipun pasien ini menerima dosis maksimum terapi penurun lipid yang dapat ditoleransi. memiliki kadar LDL-C yang tinggi. Dalam penelitian ini, pasien secara acak ditugaskan untuk menerima inclisiran (300 dosis mg, sekali setiap 0 dan 3 bulan, injeksi subkutan setiap 6 bulan sesudahnya) atau plasebo saat menerima maksimum saat ini yang dapat ditoleransi dosis terapi penurun lipid Selama 18 bulan.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa dalam ORION - {{2}} 0 dan ORION - {{2}} {{2}} studi: ({{2}} }) Pada {7 2}} 7 bulan pengobatan, level LDL-C dari kelompok perlakuan inclisiran setelah koreksi plasebo masing-masing berkurang sebesar 52% dan 50%; (2) Dari pengobatan Dari bulan 3 ke {8 2}} bulan ke-8, level LDL-C dari kelompok perawatan inclisiran setelah koreksi plasebo menurun sebesar {{ 11}}% dan 49%, masing-masing. (3) Kejadian buruk yang terjadi selama perawatan umumnya serupa pada kelompok inclisiran dan kelompok plasebo.

-ORION-9 studi: dilakukan pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH), pasien ini masih mengalami peningkatan kadar LDL-C meskipun menerima dosis maksimum terapi penurun lipid yang dapat ditoleransi. HeFH adalah penyakit genetik langka yang dapat menyebabkan kadar LDL-C yang tinggi dan menyebabkan awal ASCVD. Dalam penelitian ini, pasien secara acak ditugaskan untuk menerima terapi penurun lipid maksimum yang dapat ditoleransi saat ini, sambil menerima dosis inclisiran (300 mg, sekali setiap bulan 0 dan 3 , dan setiap {{9} } bulan setelah Injeksi subkutan) atau plasebo selama 18 bulan.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa: (1) Pada 1 7 bulan pengobatan, kadar LDL-C yang dikoreksi plasebo dalam kelompok perlakuan inclisiran berkurang sebesar {{4}}%; (2) Dari 3 bulan hingga 1 8 bulan pengobatan, kelompok pengobatan inclisiran diobati dengan plasebo. Level LDL-C setelah koreksi agen berkurang sebesar 45% ; (3) LDL-C dari semua genotipe FH berkurang secara signifikan. (4) Kejadian buruk yang terjadi selama perawatan umumnya serupa pada kelompok inclisiran dan kelompok plasebo.

inclisiran adalah terapi penurun kolesterol pertama dalam kategori RNA kecil yang mengganggu (siRNA atau sir-nah), menargetkan proprotein convertase subtilisin 9 (PCSK 9), yang merupakan mekanisme utama bagi tubuh untuk mengatur LDL-C. Protein PCSK 9 dapat mengurangi kemampuan hati 0010010 # 3 9; membersihkan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dari darah, dan LDL-C diakui sebagai faktor risiko utama untuk penyakit kardiovaskular (CVD). Target PCSK 9 menyediakan model perawatan yang sama sekali baru terhadap LDL-C dan dianggap sebagai kemajuan terbesar di bidang penurun lipid setelah statin (seperti Lipitor).

Hingga saat ini, dua obat antibodi monoklonal yang menargetkan penghambatan protein PCSK 9 telah disetujui untuk pemasaran, yaitu Amgen 0010010 # 39; Repatha dan Sanofi / Regeneron 0010010 ; # 39; Praluent. Tidak seperti obat penghambat PCSK 9 antibodi monoklonal, sebagai obat RNAi, inclisiran bekerja dengan secara langsung mematikan produksi protein PCSK 9 di hati. inclisiran adalah siRNA yang menggunakan proses alami gangguan RNA manusia untuk bergabung dengan protein pengkodean mRNA PCSK 9 , yang mengurangi tingkat mRNA dan mencegah hati memproduksi protein PCSK 9 melalui gangguan RNA, dengan demikian meningkatkan kemampuan hati untuk menghilangkan LDL-C dari darah, dan Untuk mengurangi kadar LDL-C.

Saat ini, inclisiran sedang dalam pengembangan klinis fase III, mengevaluasi kemampuan pengobatan dosis dua kali setahun untuk mengurangi LDL-C. inclisiran dikembangkan oleh Alnylam Pharmaceuticals menggunakan teknologi konjugasi ESC-GalNAc kimia yang dipatenkan dan stabil. Teknologi ini dapat memodifikasi GalNAc secara kimiawi pada fragmen RNA untuk meningkatkan stabilitas dan mempromosikan pengiriman obat yang ditargetkan untuk hati. The Medicines Company (TMC) menandatangani lisensi dan perjanjian kerja sama dengan Alnylam, dan memperoleh hak pengembangan, produksi, dan komersialisasi inclisiran.

Meskipun tertinggal jauh dari inhibitor PCSK 9 lainnya, periode pemeliharaan inclisiran hanya membutuhkan dua administrasi subkutan per tahun, yang menjadikannya peluang penetrasi pasar yang baik di pasar obat penurun kolesterol. Credit Suisse sebelumnya memperkirakan bahwa penjualan tahunan global inclisiran 0010010 # 39; akan mencapai $ 1. 13 miliar.