Penghambat faktor B pelengkap pertama Novartis LNP023 untuk mengobati hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH) menunjukkan kemanjuran yang kuat!

Novartis baru-baru ini mengumumkan data baru dari studi klinis Tahap II (NCT03439839) dari LNP023 untuk pengobatan hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH) pada pertemuan tahunan online Asosiasi Eropa untuk Transplantasi Darah dan Sumsum (EBMT) pada tahun 2020. LNP023 adalah yang pertama - penghambat faktor B (FB) oral, poten, selektif, dan komplemen di kelas. PNH adalah penyakit darah langka yang mengancam jiwa yang ditandai dengan hemolisis yang digerakkan oleh komplemen, trombosis, dan gangguan fungsi sumsum tulang, yang mengarah ke gejala yang melemahkan, yang dapat secara serius mempengaruhi kualitas hidup pasien.

Hasil yang diumumkan pada pertemuan tersebut menunjukkan bahwa meskipun menerima pengobatan komplemen C5 inhibitor Soliris (eculizumab) tetapi masih aktif hemolisis, anemia, dan transfusi sel darah merah pada pasien PNH, LNP023 sebagai terapi tambahan untuk Soliris secara signifikan meningkatkan respon hematologi dan meningkatkan tingkat hemoglobin. Berhenti menggunakan Soliris dan terus gunakan LNP023 sebagai monoterapi, 7 dari 10 pasien mempertahankan kadar hemoglobin, biomarker aktivitas penyakit tidak memburuk, dan tidak ada tanda atau gejala terobosan hemolisis.

Ospedale Moscati, peneliti utama studi dan profesor dan kepala Departemen Hematologi dan BMT di Universitas Federico II Napoli, Italia, mengatakan: “Studi ini menunjukkan bahwa meskipun menerima obat anticomplement perawatan standar, pasien dengan PNH yang masih anemia dan bergantung pada transfusi darah Di Cina, pengobatan LNP023 oral dapat menghindari transfusi darah dan memberikan manfaat klinis yang berarti. Data ini dengan jelas menunjukkan bahwa LNP023 dapat mengontrol mekanisme hemolisis penyakit ini dan berpotensi mengubah cara pengobatan PNH."

John Tsai, Kepala Pengembangan Obat Global dan Kepala Petugas Medis Novartis, mengatakan:" Hasil positif fase II ini menjanjikan dan membuka jalan untuk evaluasi lebih lanjut LNP023 oral sebagai monoterapi potensial dan standar perawatan untuk PNH. Kami akan terus berada di sini. Mengembangkan LNP023 pada tiga penyakit, dan mengeksplorasi aplikasinya dalam rangkaian penyakit lain yang terkait dengan sistem komplemen."

Struktur kimia LNP023 (sumber gambar: medchemexpress.com)

LNP023 adalah penghambat faktor B (FB) komplemen oral, poten, selektif kelas satu yang dapat mengikat faktor pelengkap B manusia secara langsung, reversibel, dan dengan afinitas tinggi. Faktor komplemen B adalah bagian dari bypass komplemen sistem imun manusia. Saat ini, LNP023 sedang dalam pengembangan klinis untuk pengobatan PNH dan berbagai penyakit ginjal yang terlibat dalam sistem komplemen dan memiliki kebutuhan serius yang belum terpenuhi, termasuk nefropati IgA, glomerulopati komplemen 3 (C3G), sindrom uremik hemolitik atipikal, nefropati membran .

Dalam PNH, LNP023 bekerja di bagian hulu jalur terminal C5, yang tidak hanya mencegah hemolisis intravaskular, tetapi juga mencegah hemolisis ekstravaskular. Dengan menargetkan patofisiologi intrinsik, LNP023 mungkin memiliki keuntungan terapeutik dibandingkan standar perawatan saat ini. Saat ini, Novartis juga sedang melakukan studi fase II lagi (NCT03896152) untuk mengevaluasi LNP023 sebagai monoterapi bagi pasien PNH yang belum menerima inhibitor C5 (naif anti-C5), dan berencana untuk memulai fase III akhir tahun ini. pembelajaran. Di Amerika Serikat dan Uni Eropa, LNH023 diberikan Orphan Drug Designation (ODD) untuk pengobatan PNH dan C3G.

Melengkapi target modulasi pengobatan cascade-PNH aktivasi (gambar dari literatur: PMC6060635)

Studi Tahap II (NCT03439839) yang diumumkan pada pertemuan ini adalah uji coba 2-kohort multi-pusat, label terbuka, sekuensial, yang bertujuan untuk mengevaluasi efek LNP023 pada pengobatan inhibitor pelengkap C5 Soliris (eculizumab) tetapi masih aktif. hemolisis dan kebutuhan Keamanan, efikasi, tolerabilitas, dan farmakokinetik / farmakodinamik pada pasien PNH dengan transfusi sel darah merah (kohort 1: n=10). Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi pengaruh penambahan LNP023 pada pengobatan perawatan standar (Soliris) pada minggu ke-13 dalam mengurangi hemolisis. Dalam penelitian ini, setelah 13 minggu pengobatan LNP023, pasien dapat memasuki periode perluasan penelitian jangka panjang, yang mencakup kemungkinan memodifikasi atau menghentikan pengobatan Soliris berdasarkan penilaian peneliti&# 39.

Data yang dirilis pada pertemuan tersebut menunjukkan bahwa pada pasien PNH yang masih aktif hemolisis meskipun telah mendapat pengobatan Soliris, pengobatan LNP023 meningkatkan respon hematologi dan biomarker aktivitas penyakit. Menambahkan LNP023 ke pengobatan Soliris menghasilkan penurunan yang signifikan dalam laktat dehidrogenase (LDH, suatu biomarker hemolisis intravaskular) dan peningkatan yang signifikan pada hemoglobin (Hb).

Dibandingkan dengan nilai dasar Soliris saja, LNP023 meningkatkan kadar Hb sebesar 2,87 g / dL (p< 0,001).="" kecuali="" untuk="" 2="" pasien,="" sisa="" pasien="" (80%)="" mencapai="" kadar="" hb="" ≥12="" g="" dl="" tanpa="" transfusi="" darah.="" sebelum="" pengobatan="" lnp023,="" semua="" pasien="" membutuhkan="" transfusi="" sel="" darah="">

Sejauh ini, setelah setidaknya 6 bulan pengobatan tambahan dengan LNP023 stabil, menurut penilaian peneliti&# 39, 7 pasien (70%) telah berhenti menggunakan Soliris dan terus menggunakan LNP023 sebagai pengobatan tunggal. Yang penting, kadar hemoglobin (Hb) dari semua pasien yang menerima monoterapi LNP023 tetap tidak berubah, penanda aktivitas penyakit tidak berubah, dan tidak ada tanda atau gejala hemolisis terobosan.

LNP023 juga menunjukkan keamanan dan tolerabilitas yang baik, tanpa infeksi terkait pengobatan yang serius atau kejadian tromboemboli. Setelah batas waktu untuk data yang diberikan, satu peserta yang menderita limfopenia parah pada awal penelitian menghentikan pengobatan karena efek samping serius (AE) penyakit limfoproliferatif. Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, insomnia, rinitis dan rinore.