Data terbaru Pfizer PF-06939926 terbaru: ekspresi stabil protein, peningkatan fungsi otot yang bertahan lama

Pfizer baru-baru ini merilis data klinis terbaru uji coba klinis Fase Ib dari terapi gen Duchenne muscular dystrophy (DMD) pada pertemuan virtual pertemuan tahunan American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT). Data awal dari 9 anak laki-laki DMD rawat jalan menunjukkan bahwa terapi infus intravena PF-06939926 memiliki keamanan yang baik, mendorong kemanjuran, dan kejadian keselamatan yang dapat dikelola.

Dalam hal beberapa titik akhir terkait kemanjuran yang diukur pada titik waktu 12 bulan setelah infus, pengobatan PF-06939926 menunjukkan perbaikan yang bertahan lama dan signifikan secara statistik, termasuk tingkat ekspresi berkelanjutan dari mini-distrofin, skor Skala Fungsi Ponsel Polaris (NSAA) memiliki ditingkatkan, yang merupakan metode yang terbukti mengukur fungsi otot.

DMD adalah penyakit terkait-X yang menghancurkan dan mengancam jiwa yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode dystrophin, yang diperlukan untuk menjaga stabilitas dan fungsi membran otot. Pasien DMD' degenerasi otot secara bertahap memburuk dengan bertambahnya usia, dan mereka membutuhkan bantuan kursi roda pada usia remaja. Sayangnya, pasien ini biasanya meninggal karena penyakit di usia dua puluhan. Diperkirakan ada sekitar 10, 000 hingga 12, 000 pasien DMD di Amerika Serikat.

Seng Cheng, Kepala Staf Ilmiah dari Unit Penelitian Penyakit Langka Pfizer, mengatakan:" Berdasarkan data efikasi pendahuluan yang mendorong dan kejadian keselamatan yang dapat dikendalikan yang diamati dalam studi Fase Ib, kami yakin kami dapat membawa potensi bagi Terobosan anak laki-laki DMD. terapi. DMD adalah penyakit yang menghancurkan dengan kebutuhan medis signifikan yang belum terpenuhi. Kami memajukan proyek Tahap III sesegera mungkin. Setelah persetujuan regulator, kami berencana untuk memulai perawatan pasien DMD dalam uji coba Fase III di paruh kedua 2020. Proyek kami memiliki potensi untuk menjadi percobaan fase III pertama terapi gen DMD menggunakan proses pembuatan skala komersial. Jika proyek ini berhasil, kapasitas produksi ini diharapkan dapat membantu kami dengan cepat membawa obat ini kepada pasien setelah persetujuan dari regulator."

Duchenne muscular dystrophy (DMD) adalah penyakit genetik serius yang ditandai dengan degenerasi dan kelemahan otot progresif. Gejala biasanya muncul dini pada anak-anak berusia 3-5 tahun. Penyakit ini terutama menyerang anak laki-laki. Kelemahan otot dapat dimulai sejak usia 3 tahun, pertama-tama memengaruhi otot-otot pinggul, panggul, paha, dan bahu, dan kemudian memengaruhi otot rangka lengan, kaki, dan dada. Pada remaja, pasien sering kehilangan kemampuan berjalan, dan otot jantung dan pernapasan terpengaruh, yang pada akhirnya menyebabkan kematian dini. DMD adalah distrofi otot yang paling umum di dunia, dengan DMD terjadi pada 1 di 3500-5000 kelahiran hidup.

Bocah DMD pertama yang menerima pengobatan pf-06939926

Sumber gambar: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 adalah jenis virus yang terkait adeno rekombinan yang diselidiki 9 (AAV 9) capsid membawa versi terpotong atau disingkat dari gen dystrophin manusia (mini dystrophin) dikendalikan oleh promotor spesifik otot manusia. Karena AAV 9 capsid memiliki potensi untuk menargetkan jaringan otot, ia dipilih sebagai pembawa.

Dalam 2018, Pfizer meluncurkan studi fase Ib multi-pusat, label terbuka, non-acak, peningkatan dosis infus intravena tunggal PF-06939926. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas PF-06939926. Tujuan lain termasuk ekspresi dan distribusi protein distrofi otot dan penilaian kekuatan otot, kualitas, dan fungsi.

Data yang disediakan pada pertemuan virtual ASGCT ini mencakup hasil studi 9 anak laki-laki rawat jalan dengan DMD berusia 6-12 tahun (usia rata-rata: 8 tahun). Dari 9 pasien ini, 3 menerima 1 E 14 vektor genom / kg berat badan (vg / kg) (dianggap sebagai dosis rendah) sebagai infus intravena tunggal dari PF-06939926, dan yang lain 6 menerima 3 E 14 vg / kg (dianggap dosis tinggi) Infus intravena satu kali.

Hasil keamanan awal:

Titik akhir utama dari studi fase Ib adalah untuk menilai keamanan dan tolerabilitas anak laki-laki rawat jalan DMD dalam waktu 12 bulan pengobatan PF-06939926. Berdasarkan data sampai saat ini, efek samping yang paling umum diduga terkait dengan PF-06939926 (AE, terjadi pada> 40% pasien) termasuk muntah, mual, nafsu makan menurun, dan demam. Tidak ada bukti protein anti-distrofi yang relevan secara klinis atau fungsi hati abnormal sebagaimana didefinisikan oleh rejimen glukokortikoid harian.

Dari 9 pasien, 3 efek samping serius (SAE) dilaporkan dalam 14 hari pertama setelah pemberian dosis, yaitu 1 SAE lebih dari Pfizer&# {{4 }}; pembaruan sebelumnya. Yang penting, setiap SAE sepenuhnya terselesaikan dan semua pasien berkinerja baik selama kunjungan klinis terakhir. Kasus pertama dari kegagalan pernafasan akut yang parah termasuk muntah terus-menerus yang menyebabkan dehidrasi, membutuhkan antiemetik intravena dan suplementasi cairan. Kasus SAE yang kedua melibatkan cedera ginjal akut dengan aktivasi komplemen seperti hemolitik atipikal hemolitik (aHUS), membutuhkan hemodialisis dan perawatan eculizumab. Kasus SAE terbaru melibatkan trombositopenia dan aktivasi komplemen seperti -HUS, membutuhkan transfusi trombosit dan terapi eculizumab. Berdasarkan pengamatan keamanan selama proses penelitian, Pfizer merevisi protokol penelitian klinis dan memasukkan lebih banyak sistem pemantauan dan manajemen, yang membantu intervensi dan remisi yang cepat pada SAE ketiga.

Hasil titik akhir sekunder dan eksplorasi

Titik akhir sekunder dari studi klinis termasuk kromatografi cair-spektrometri massa (LCMS) untuk mengukur konsentrasi protein distrofin dan imunofluoresensi untuk mengukur distribusi serat otot.

(1) Konsentrasi protein dystrophin

Dalam kutipan&yang sehat atau normal; otot, atau otot tanpa penyakit yang diketahui, konsentrasi distrofin sangat bervariasi antara sampel dan individu, dan saat ini tidak ada standar industri untuk mendefinisikan"" normal; level. Secara historis, konsentrasi protein dystrophin telah diukur oleh Western Blot. Namun, karena keterbatasan metode ini, Pfizer menggunakan keahlian internalnya dalam kuantifikasi protein spektrometri massa immunoaffinity untuk mengembangkan metode deteksi eksklusif untuk mengukur konsentrasi protein distrofi otot dengan rentang dinamis yang luas dan Variabilitas rendah. Metode analisis LCMS baru ini adalah metode analisis spektrometri massa tandem anti-peptida yang diperkaya antibodi antibodi peptida (IA-LCMS / MS) yang telah diverifikasi oleh Pfizer dalam spesies preklinik dan jaringan manusia, dan Diskusikan dengan Makanan dan Obat AS Administrasi (FDA).

Menggunakan analisis LCMS, konsentrasi protein distrofin normal didirikan untuk membandingkan pasien' hasil titik akhir sekunder. Kutipan&ini; kutipan&normal; tingkat referensi didasarkan pada biopsi otot rangka dari 60 anak-anak' s sampel. Dalam percobaan fase Ib, hasil baru biopsi otot terbuka dari biseps pada 3 pasien dalam kelompok dosis rendah menunjukkan bahwa persentase rata-rata protein distrofi otot normal pada 2 bulan adalah {{{{ 13}}}}. 0%. Dalam kohort dosis tinggi, persentase rata-rata protein distrofi otot normal pada 12 bulan pada 3 pasien dengan data 12 bulan adalah 51. 6%. Ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok sebelum dan sesudah pengobatan (p< 0.="" 005="" [n="9]" pada="" 2="" bulan,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" pada="" 12="" bulan).="" peningkatan="" kadar="" distrofin="" yang="" diamati="" pada="" 2="" bulan="" biasanya="" bertahan="" pada="" 12="" bulan,="" dan="" 5="" dari="" 6="" anak="" laki-laki="" menunjukkan="" konsentrasi="" protein="" distrofi="" mikromuskuler="" antara="" bulan="" 2="" dan="" 12="" poin="" waktu="" bulan="">

(2) Distribusi protein distrofi otot

Hasil baru dari biopsi otot terbuka dua tingkat dosis biseps menggunakan platform digital yang diperbarui, dan analisis menggunakan algoritma pencitraan kuantitatif baru yang menunjukkan imunofluoresensi protein dystrophin untuk mengekspresikan serat otot dystrophin Pengukuran proporsional. Di antara 3 pasien dalam kelompok dosis rendah, persentase rata-rata serat positif adalah {{{6}}}}. 5% pada {{{4 }} bulan dan 21. {{6}% pada 1 {{6}} bulan. Di antara 6 pasien dalam kelompok dosis tinggi, persentase rata-rata serat positif pada {{4}} bulan adalah 48. 4%. Pada kelompok dosis tinggi, 3 pasien dengan 1 {{6}} - bulan data memiliki persentase rata-rata serat positif pada 1 {6}} bulan {{3 }} 0. 6%.

(3) Evaluasi fungsional

Dalam penelitian ini, penilaian fungsional dianggap eksploratif, karena jumlah pasien yang direncanakan dalam studi label terbuka kecil dan ada risiko bias. Namun, hasil awal dari Skala Evaluasi Fungsi Gerakan Polaris (NSAA) diperoleh untuk 6 pasien yang diikuti setidaknya 1 tahun, dimana 3 pasien menerima PF- dosis rendah. Pasien 06939926 dan 3 menerima PF-06939926 dosis tinggi. Meskipun skor riwayat alami NSAA awal adalah variabel, skor pasien DMD di atas 6 tahun biasanya stabil atau menurun, dan tingkat perkembangan terkait dengan usia dan fungsi baseline. Basis Data Sejarah Alam Inggris (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​melaporkan model ini. Dibandingkan dengan skor kelompok kontrol eksternal independen, pasien dalam studi Pfizer Phase Ib memiliki peningkatan fungsional yang signifikan dalam skor NSAA dari tingkat baseline setelah satu tahun; kelompok kontrol eksternal independen berasal dari uji klinis sebelumnya baru-baru ini yang melibatkan anak laki-laki DMD secara khusus dicocokkan sesuai dengan usia, berat dan fungsi (data spesifik: skor total NSAA rata-rata dalam kelompok plasebo eksternal menurun sebesar 4 poin [N= 61], sementara skor total pasien tahap Ib membaik dengan 3. 5 poin [N= 6], p=0. 003).

Analisis eksplorasi kedua menggunakan MRI menunjukkan bahwa kandungan lemak paha anak laki-laki yang menerima pengobatan dosis tinggi 12 bulan setelah pengobatan menurun. Anak laki-laki dengan DMD biasanya menunjukkan kehilangan kontraktilitas atau otot tanpa lemak secara bertahap dan diganti dengan jaringan lemak dan berserat. Dalam studi ini, anak laki-laki dalam kelompok pengobatan dosis tinggi telah mengurangi kadar lemak dibandingkan dengan kelompok plasebo eksternal, menunjukkan bahwa terapi gen dapat meningkatkan kesehatan dan kualitas serat otot anak laki-laki ini. Tidak ada penurunan kadar lemak pada kelompok dosis rendah.

Seng Cheng, Kepala Scientific Officer Unit Penelitian Penyakit Langka Pfizer, mengatakan: "Bersama-sama, kami percaya data ini mendukung pandangan bahwa pengobatan dengan 3 E 14 vg / kg di PF-06939926 dapat menghasilkan ekspresi tingkat terapi yang potensial dari protein distrofi otot kecil, yang dapat diterjemahkan menjadi peningkatan terukur dalam fungsi otot dan kesehatan pasien DMD. Kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada semua pasien, keluarga mereka, peneliti, penyelidik, dokter lain, dan organisasi advokasi atas bantuan mereka dalam mempromosikan Duchenne Dystenne Muscular Dystrophy Antusiasme, keahlian, dan masukan dalam penelitian klinis dan keperawatan di masyarakat.