Para peneliti telah mengembangkan inhibitor kinase BTK

Baru-baru ini, tim farmasi yang dipimpin oleh Liu Qingsong dan Liu Jing, peneliti di Institut Kesehatan dan Teknologi Medis, Institut Ilmu Material Hefei, Akademi Ilmu Pengetahuan China, mengembangkan generasi baru penghambat kinase BTK yang sangat selektif dan sangat aktif untuk B- sel limfoma non-Hodgkin Agen CHMFL-BTK-85. Ini adalah kemajuan lain yang telah dibuat tim dalam penelitian inhibitor kinase BTK setelah CHMFL-BTK-01 dan CHMFL-BTK-11. Hasil penelitian terkait dipublikasikan secara online di Signal Transduction dan Targeted Therapy.

Limfoma non-Hodgkin sel B adalah kanker ganas yang umum, insidensinya meningkat seiring bertambahnya usia, dan tingkat kelangsungan hidup pasien rendah. Tirosin kinase (BTK) Bruton&# 39 adalah non-reseptor tirosin kinase. Penelitian telah menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dan aktivasi BTK kinase adalah salah satu faktor patogen utama yang menyebabkan jenis kanker ini. Oleh karena itu, pengembangan inhibitor BTK kinase yang sangat selektif memiliki nilai klinis yang penting.

Dalam penelitian pendahuluan, tim peneliti mengembangkan rangkaian inhibitor kinase BTK dengan hak kekayaan intelektual independen melalui rancangan obat dan metode skrining throughput tinggi, termasuk CHMFL-BTK-01 dan CHMFL-BTK-11, tetapi obat molekul kecil di atas Tidak mencukupi seks. Oleh karena itu, untuk lebih meningkatkan aktivitas, selektivitas dan druggability, tim peneliti terus mengembangkan penghambat molekul kecil CHMFL-BTK-85 dengan kemampuan druggabilitas yang baik melalui metode desain obat berbasis struktur. Studi tentang protein dan tingkat sel menunjukkan bahwa CHMFL-BTK-85 dapat mencapai selektivitas antara BTK dan EGFR, ITK, JAK3, HER2 dan kinase lainnya. Dibandingkan dengan inhibitor BTK ibrutinib yang dipasarkan, obat ini secara signifikan dapat mengurangi efek penghambatan pada ADCC yang dimediasi oleh sel imun.

Dalam percobaan toksikologi tikus yang diberikan terus menerus selama 14 hari, CHMFL-BTK-85 tidak memiliki toksisitas yang jelas pada dosis 800mg / kg / hari. Hasil eksperimental ini selanjutnya memverifikasi bahwa inhibitor BTK selektif mungkin memiliki keamanan yang lebih tinggi dalam aplikasi klinis.

Dalam hal evaluasi efikasi obat pada hewan, CHMFL-BTK-85 dapat secara signifikan menghambat pertumbuhan xenograft subkutan tikus yang dibangun oleh sel TMD8 dengan dosis 100 mg / kg / hari, dengan tingkat penghambatan tumor (TGI) 96%, yang merupakan Model tumor ortotopik tikus yang dibangun oleh sel REC-1 secara signifikan dapat memperpanjang waktu kelangsungan hidup hewan.

Saat ini, tim peneliti sedang melakukan evaluasi praklinis lebih lanjut terhadap CHMFL-BTK-85, agar obat tersebut dapat dengan cepat memasuki tahap pengembangan industri. Pekerjaan penelitian didukung oleh Proyek Utama Sains dan Teknologi Nasional" Major New Drug Creation" ;, National Natural Science Foundation of China, Proyek Pendanaan Khusus Dana Postdoctoral China, dan Program Penelitian Kunci Sains Frontier Akademi Ilmu Pengetahuan China.