Roche PI3K / AKT jalur penghambat ipatasertib fase III klinis: kehilangan fungsi PTEN mCRPC kemanjuran yang kuat!

Roche baru-baru ini mengumumkan hasil studi IPATential150 tentang PI3K / AKT pathway inhibitor ipatasertib dalam pengobatan kanker prostat stadium III. Penelitian ini adalah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo yang dilakukan pada pasien pria dewasa dengan gejala asimptomatik atau ringan dan kanker prostat resisten kastrasi metastasis (mCRPC) yang sebelumnya tidak diobati.

Data menunjukkan bahwa pada pasien mCRPC dengan hilangnya fungsi PTEN protein penekan tumor pada tumor, penelitian ini mencapai titik akhir utama yang umum dari survival bebas perkembangan radiologis (rPFS). Pada kelompok pasien ini, perawatan standar ipatasertib + secara signifikan mengurangi risiko pengembangan penyakit atau kematian dibandingkan dengan perawatan standar saat ini (Abiraterone + prednison / prednisolon) + plasebo.

Namun, dalam seluruh populasi penelitian (ITT), penelitian ini tidak mencapai rRPF, yang merupakan titik akhir primer umum lainnya. Dalam penelitian ini, keamanan kombinasi ipatasertib dan abiraterone konsisten dengan analisis sebelumnya dan risiko yang diketahui. Hasil penelitian IPATential150 akan diumumkan pada konferensi medis mendatang.

Meskipun data awal menggembirakan, manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan dan titik akhir sekunder tambahan belum matang. Uji coba akan berlanjut hingga analisis terencana berikutnya, dan data penelitian akan dibagikan dengan badan pengatur.

Roche Kepala Medical Officer dan Kepala Pengembangan Produk Global Levi Garraway, MD, mengatakan:" Kanker prostat masih menjadi penyebab utama kematian pada pria di seluruh dunia, dan pasien dengan kanker prostat tahan kastrasi metastatik (mCRPC) sulit untuk memperlakukan. Saat ini, kami adalah Pasien dengan kanker prostat lanjut sedang mengembangkan beberapa pilihan pengobatan baru, dan hasil awal dari studi IPATential150 sangat menggembirakan."

Struktur molekul ipatasertib (Sumber gambar: Wikipedia)

ipatasertib ditemukan dalam kolaborasi antara Roche's Genentech dan Array BioPharma (yang diakuisisi oleh Pfizer pada 30 Juli 2019). Obat ini adalah obat penelitian oral yang sangat spesifik yang dirancang untuk menargetkan dan mengikat Ketiga subtipe AKT (protein kinase B) memblokir jalur pensinyalan PI3K / AKT, yang merupakan pendorong utama pertumbuhan sel kanker dan proliferasi pada kanker prostat. Jalur PI3K / AKT juga dikaitkan dengan resistensi terapi anti-androgen, karena penghambatan reseptor androgen (AR) dikaitkan dengan peningkatan aktivasi jalur AKT.

PTEN adalah protein penekan tumor dan pengatur negatif AKT. Hilangnya fungsi PTEN pada tumor ditemukan pada sekitar 40-60% pasien mCRPC, yang menyebabkan aktivasi PI3K / AKT yang berlebihan, dan dengan peningkatan kadar dan stadium tumor, rekurensi biokimiawi awal, metastasis, dan kematian spesifik kanker prostat adalah terkait dengan prognosis yang buruk seperti perkembangan androgen-independen.

proyek pengembangan klinis ipatasertib&berfokus pada tumor yang diaktifkan oleh jalur PI3K / AKT. Selain kanker prostat, obat ini juga sedang dievaluasi untuk pengobatan beberapa jenis kanker payudara, termasuk kanker payudara negatif tiga (TNBC), hormon reseptor positif (HR +) / HER2-Kanker payudara. Hasil studi kanker payudara diharapkan akan diumumkan akhir tahun ini.

Pada April 2019, Roche mengumumkan ipatasertib yang dikombinasikan dengan terapi anti-PD-L1 Tecentriq (Tai Sheng Qi, nama umum: atezolizumab, atelizumab) dan kemoterapi pada pertemuan tahunan Asosiasi Riset Kanker Amerika ke-110 (AACR) Paclitaxel atau nab-paclitaxel) dari studi klinis Fase Ib tentang pengobatan lini pertama pada pasien TNBC tingkat lanjut atau metastasis lokal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa terapi kombinasi menunjukkan aktivitas anti-tumor yang kuat terlepas dari status biomarker tumor.

Data ini berasal dari 26 pasien pertama (18 kelompok paclitaxel, kelompok 8 nab-paclitaxel), dengan median tindak lanjut 6,1 bulan (kisaran: 3,1-10,6), dan tingkat respons obyektif (ORR) 73% (n=19/26, 95% CI: 53-88%). Yang penting, remisi yang diamati tidak terkait dengan status biomarker tumor, termasuk status PD-L1 (9/11 [ORR=82%] PD-L1 positif, 6/8 [ORR=75%] PD-L1 negatif, 4/7 [ORR=57%] Status PD-L1 tidak diketahui) dan status perubahan PIK3CA / AKT1 / PTEN (5/7 [ORR=71%] Dx positif, 9/11 [ORR=82%] Dx negatif, 5/8 [ ORR=63%] Dx tidak diketahui).