Cephalosporin pembawa zat besi pertama di dunia Fetroja menerima ulasan prioritas oleh FDA AS untuk mengobati pneumonia nosokomial (NP)!

Perusahaan farmasi Jepang Shionogi baru-baru ini mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menerima obat antibakteri baru Fetroja (cefiderocol)' aplikasi obat baru tambahan (sNDA) dan diberikan ulasan prioritas, dan telah ditunjuk hukum pengisian pengguna obat resep (PDUFA) Tanggal target adalah September 27, 2020. SNDA mencari persetujuan untuk indikasi baru untuk Fetroja untuk pengobatan pasien dewasa dengan pneumonia bakteri yang didapat di rumah sakit (HABP) dan pneumonia bakteri terkait ventilator (VABP). HABP dan VABP kadang-kadang disebut sebagai pneumonia nosokomial (NP).

Fetroja adalah antibiotik pertama dengan fungsi pembawa zat besi yang memperoleh persetujuan regulatori, yang dapat mengatasi berbagai mekanisme resistensi bakteri Gram-negatif terhadap antibiotik. Di Amerika Serikat, Fetroja disetujui pada November 2019 untuk pengobatan pasien dewasa berusia 18 tahun dan lebih dengan pilihan pengobatan terbatas atau tanpa pengobatan untuk pengobatan infeksi saluran kemih kompleks yang disebabkan oleh Gram rentan berikut ini. mikroorganisme-negatif (cUTI, termasuk Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, kompleks Enterobacter cloacae. Di Uni Eropa, Fetcroja (cefiderocol) telah disetujui pada bulan April tahun ini untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram negatif aerob pada pasien dewasa (18 tahun dan lebih tua) dengan pilihan pengobatan terbatas.

Cefiderocol adalah cephalosporin pembawa zat besi pertama dunia&# 39 yang menggunakan bakteri' sistem penyerapan zat besi sendiri untuk memasuki sel bakteri dengan cara yang mirip dengan" Trojan horse" ;. Cefiderocol memiliki aktivitas antibakteri luas secara in vitro terhadap spektrum luas patogen Gram-negatif aerob.

Data dari cefiderocol' studi pengawasan multinasional menunjukkan bahwa cefiderocol in vitro terhadap spektrum luas patogen Gram-negatif aerob (termasuk ketiga patogen prioritas utama yang terdaftar oleh Organisasi Kesehatan Dunia: Acinetobacter baumannii yang resisten karbapenem) , Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae yang resisten terhadap carbapenem) dan Stenotrophomonas maltophilia memiliki berbagai efek penghambatan yang kuat. Selain itu, cefiderocol juga mampu menghasilkan berbagai enzim yang resistan terhadap obat (seperti β-laktamase [ESBL] spektrum panjang, AmpC β laktamase [AmpC], serine carbapenemase dan metal carbapenemase). Bakteri ini memiliki aktivitas antibakteri yang kuat secara in vitro.

SNDA didasarkan pada hasil studi APEKS-NP Tahap III. Ini adalah studi multisenter internasional, double-blind, acak, non-inferioritas yang dirancang untuk mengevaluasi pengobatan cefiderocol yang disebabkan oleh patogen Gram-positif termasuk pneumonia bakteri yang didapat di rumah sakit (HABP) dan pneumonia bakteri yang terkait dengan ventilator (VABP), efektivitas dan keamanan pneumonia terkait rumah sakit (NP) termasuk pneumonia bakteri terkait kesehatan (HCABP). Dalam penelitian ini, pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 1: 1 dan menerima cefiderocol (setiap 8 jam, 2 g intravena dalam 3 jam setiap kali ) atau dosis tinggi meropenem (setiap 8 jam, setiap 3 jam setiap kali) Infus intravena 2 g), dirawat di rumah sakit selama 7-14 hari. Selain itu, dua kelompok perlakuan diberikan linezolid selama 5 hari tambahan untuk menyediakan cakupan untuk Staphylococcus aureus (MRSA) yang resisten metisilin dan bakteri Gram-negatif. Keamanan diselidiki 2 8 hari setelah akhir perawatan, kecuali ada efek samping serius yang persisten.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian mencapai titik akhir primer non-inferioritas: pada populasi intent-to-treat (mITT) yang dimodifikasi, pada hari 14 hari setelah dimulainya studi pengobatan obat, kematian semua penyebab tingkat dalam kelompok pengobatan cefiderocol dan kelompok pengobatan meropenem dosis tinggi (ACM) memiliki non-inferioritas (ACM: {{{2 {{3 8}}}}}}}. {{{{1 { {19}}}}}}% [18 / 1 {{{{1 {{}}}}} {{3 4}}] vs 11. { {1 {{21}}}% [17 / 1 {{{{1} 6}}}} {{1 {{{{{{}}}}}}} ]; perbedaan: 0. {{1 6}}, {{1 {{2 8}}}}}}% CI: {{1 {{{21 }}}}. {{1 {{21}}}}, {{1 6}}. {{{21}})). Selain itu, cefiderocol juga mencapai beberapa titik akhir sekunder kunci dibandingkan dengan meropenem dosis tinggi, termasuk hasil klinis ({{1 {{{{}}}}}}} {{{{1 6}}}}}}. {{1 6}}% vs {{1 {{21}}}} {{1 {{21}}}}. {{2 {{3 {{59 }}}}}}%) pada saat kunjungan penyembuhan (tes-of-penyembuhan, TOC, didefinisikan sebagai {{2 {{3 8}}}}} hari setelah selesainya pengobatan). ; Perbedaan: - {{21}} 0, {{1 {{2 {{3} 8}}}}}}% CI: -1 {{{21}}}. {{3 4}}, {{1 6}}. {{3 4}}) dan tingkat pemberantasan mikroba ({{{{1 6}}} }} {{2 {{3 8}}}}. {{1 {{21}}}}% vs {{{{1 6}}}}} {{ 1 6}}%; Perbedaan: -1. {{{{1 6}}}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}} % CI: -13. {{3 4}}, {{4 {{5 2}}}}. {{2 {{3 8}}}})), {{21}} {{1 6}} - hari kematian semua-penyebab ({{21}} 1,0% vs {{{21}}} 0. { {3 4}}%; perbedaan: 0. {{3 4}}, {{1 {{2 {{3} {}}}}}}}}% CI: - {{1 6}}. {{2 {{3 8}}}, {{5 8}}. {{1 6}})).

Selain itu, hasil penelitian juga menunjukkan bahwa tingkat kesembuhan klinis dari patogen target utama dalam kelompok niat diubah untuk diobati (mITT) adalah serupa antara kelompok perlakuan cefiderocol dan kelompok perlakuan meropenem dosis tinggi: Klebsiella pneumoniae ({{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}} {{{{{{{{{}}} 3 }} {{4 5}}}}}} {{{{{{{4 {{}}}}} 2}} {{{{{{4 5 }}} 2}} {{{5 3}}}}}}}}}}}}. {{{{4 5}}}}}% [{{{ {60}}}} / 48] vs {{{{4 5}}} 5. {{{{{{{{{{{{{{{60} }}}} 2}} {{{{{}}}}}}} {{{{{{{}}}} {{4 5}}}}}}} { {60}}}}}}% [{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{{{} 2}} {{49 }}}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{} 5}} 2}} {{{ {60}} 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}}} {{{{{ {{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}} {{{{{{{} {} 60}} {{4 {{60 }}}}}}}} 0}}]; perbedaan: - {{{{{{{{4} {} 60}}}} {{5 3}}} } {{{{5 3}} {{4 5}}}}}. {{{{{{{{{{{}}} {{49} }}} {{5 3}}}} {{{{{{{}} 3}} {{4 5}}}}}}} {{{{{{{{4 4 5}} 2}} {{{{{{{4} {} 49}}}} {{5 3}}}}}}}} }}}, {{{{ {{{{48 2}} {{{5 3}}}} {{{{{{{{}}}}} {{4 5}}}}}} 5}}}} 5% CI: - {{{{{{{{{}} 2 }} {{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}} 0. {{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{{{{}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}} }}}} 5}}, {{{{{{{{4} {} 49}}}} {{5 3}}}}} {{{ {{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{}} {} 2}} 2}} {{ 5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}}} 5}}. {{{{{{{ {{4 5}} 2}} {{{{{}}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}}}), Escherichia coli ({{{{4 5}}}} {{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{5 3}}}} {{{{{{{}} 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{{}}} }}} 2}} {{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}}}}}. {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{}} {} {49}}}} {{{5 } 3}}}}}}}}% [{{{{{{{{4} {} 49}}}} {{5 3}}}}} {{{ {{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{}}}} 2}} {{{{{ {{4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}} / {{{{{{{{{{{{{} {}}}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 4 5}}}}}}} {{{{{{ {{{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}} {{{{{{{{}}} {{4 { {60}}}}}}}} 5}}}] vs 5 {{{{{{{{{{{}} 2 }} } {{5 3}}}} {{{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}}}. { {{{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}} {{{{{{{{}}} {{4 { {60}}}}}}}}% [{{{{{{{{4} {} 49}}}} {{5 3}}}}} {{{ {{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{}} {} 2}} 2}} {{ 5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{{{}}}}} }} 2}} {{{{{4 5}} 2}} {{{{{}}}}}}}}}}}}}} / { {{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{}} {} {49}}}} {{{5 3}}}}}}}}} {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{{{}}} {{49} }}} {{{5 3}}}}}}}}]; perbedaan: {{{{{4 5}} 2}} 6}}. {{{{{{{{{}}}}} 2}} {{{5 3}}}} {{{{{5 3}} {{4 5}}}}}}, {{{{{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{{{{}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}} }}}} 5}}}} 5% CI: - {{{48 2}} {{{{{{ {4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}} 5. {{{{{{{{{{{4 { {60}}}} 2}} {{{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}} } 5}}, {{{{{{{{{4} {} 49}}}} {{5 3}}}}} {{{{ 5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{}} {}} 2}} {{{{{{ {4 5}} 2}} {{{{{}}}}}}}}}}}} {{{{{{{{{{{{{{}}}}} }} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}}}} {{{ {{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{}}}} 2}} {{{5 3} }}}}}}}}}. {{{{{{{{{{4} 60}}}} 2}} {{{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 4 5}}}}}} 5}}}}), Pseudomonas aeruginosa ({{{{4 {{60 {}}}} }}} {{{{4 5}}}}. {{{{5 3}} {{4 5}}}}%% {{{{{{{{ {{4 5}} 2}} {{{{{}}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}}} {{{{4 5}}} / {{{{{{{}} {} {49}}}} {{{{{{{4 4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}} {{4 5}}] vs {{{{{{{{}} 60 } 3}} {{4 5}}}} 0. {{{{{{{{{}}}}} {{49 }}}} {{5 3}}}} {{{{{{{}} 3}} {{4 5}}}}}} 5}}% [{{{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}} {{{{{{{{}}}}} {{ 4 5}}}}} {{{{{{{}}}} {{4 5}}}} / {{{{{{{{{{{}}} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} {{4 5}}]; perbedaan: {{{{{4 5}} 2}} 6}}. {{{{{{{{{}}}}} 2}} {{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}}}, {{{{{{{{{{{{{ 4 5}} 2}} {{5 3}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}} }}} 5}}}} 5% CI: - {{{{{{{4} 5}} 2}} {{{{{ 60}} 3}}}} {{{{{{} 60}} 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{{{}}}}} 2}} {{{{{4 4 5}} 2} {{5 3}}}}}}}}}}} 0. {{ 4 5}}, {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{{{}} 2 }}} {{5 3}}}}}}}} {{{{48} 2}} {{{{{{{4 { {60}}}} 2}} {{{{{}}}}}}}}}}. 0), Bowman Immobile Bacillus (5 {{{{{{{{{{ 4 5}} 2}} {{{{{{{4} 60}}} 2 3} {{5 3}}}}}}} }}. {{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{}}}} 2}} {{{ {60}} 3}}}}}}}%% {{{{{{{{4} 60}}}} 2}} {{{5 3}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{}}}} 2}} { {{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}}} / {{{{{{{{{{{}}} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} {{{ {{{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}} {{{{{{{{}}} {{4 { {60}}}}}}}} {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{{{{}} 2}} {{49 }}}} {{5 3}}}}}}}}}}] vs 5 {{{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{{{{}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}} }}}} 5}}. {{{{{{{{{}} {} 49}}}} {{5 3}}}} {{ {{{5 3}} {{4 4 5}}}}}} {{{{{{{{{}}}}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}}}}}% [{{{{{{{{{{{{4 {{ 60}}}} 2}} {{{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{4 5}} / {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{{{{}} {}} {{ 49}}}} {{5 3}}}}}}}} {{4 5}}]; perbedaan: - {{{{4 5}}}}. {{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{4 {{ 60}}}} 2}} {{{5 3}}}}}}}}, {{{{{{{{{{{{}}}}} { {49}}}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}}} 5} }}} 5% CI: - {{{{{{{{4} 60}}}} 2}} {{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 4 5}}}}}} {{{{{{{{{}}}}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}}}}} {{4 5}}. {{ 60}}, {{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{{}}}} 2}} {{ 5 3}}}}}}}} {{{{{{{4 {60}}}} 2}} {{{{{{{{{{{}}}}}} } 2}} {{5 3}}}}}}}}. {{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}}}).

Dalam penelitian ini, tidak ada sinyal keamanan lain yang diamati. Insiden efek samping (TEAE) serupa antara kelompok pengobatan cefiderocol dan kelompok perlakuan meropenem dosis tinggi: TEAE ({{1}}. {{{{1 0}}}}} % vs {{{{1 0}}}} 6,0%), efek samping serius selama perawatan (SAE: {{5}}. 5% vs 30 .0%), SAE terkait obat ({{1 0}}. 0% vs {{1 2}}. {{1 3}}% ), penghentian karena TEAE ({{{{1 0}}}. 1% vs 9. {{1 3}}%% ), TEAE yang menyebabkan kematian ({{1 0}} 6. 4% vs {{1 0}} {{1 3}} . {{1 3}}%).

rumus struktur molekul cefiderocol (Sumber: eBiochemicals)

Bahan aktif farmasi dari Fetroja adalah cefiderocol, yang merupakan jenis baru dari pembawa besi sefalosporin, yang memiliki mekanisme unik menembus membran sel bakteri Gram-negatif (termasuk bakteri resisten multi-obat) dan memiliki kemampuan untuk mengatasi karbapenem. Kemampuan unik dari tiga mekanisme utama resistensi obat (saluran porin yang berubah, inaktivasi β-laktamase, dan produksi berlebihan pompa eflux). Cefiderocol berikatan dengan besi besi dan secara aktif diangkut ke dalam sel bakteri melalui membran luar membran sel melalui protein pengangkut zat besi bakteri. Strategi Trojan horse ini memungkinkan cefiderocol untuk mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dalam periplasma sel bakteri, berikatan dengan protein pengikat penisilin di ruang periplasma dan menghambat sintesis dinding sel bakteri.

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa cefiderocol memiliki aktivitas yang kuat terhadap semua bakteri Gram-negatif dengan prioritas tertinggi yang diidentifikasi oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), termasuk kunci yang resisten terhadap karbapenem, Gram-negatif non-fermentasi Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, karbonden tahan api- Enterobacteriaceae tahan. cefiderocol dikembangkan untuk digunakan pada penyakit di mana angka kematiannya tinggi dan ada kebutuhan medis yang tidak terpenuhi secara serius.

Resistensi antibiotik (AMR) adalah beban kesehatan yang perlu ditangani segera. Di Amerika Serikat dan Eropa saja, 56, 000 orang meninggal karena infeksi yang kebal antibiotik setiap tahun. Jika tidak ada tindakan yang diambil, 10 juta orang akan meninggal setiap tahun akibat infeksi yang kebal antibiotik, dan pada 2050, beban ekonomi global adalah $ 100 triliun.

Berdasarkan cara unik menembus dinding sel bakteri Gram-negatif dan kemampuan untuk mengatasi berbagai mekanisme resistensi bakteri terhadap antibiotik, Fetroja akan membantu mengisi kebutuhan medis yang sangat penting yang belum terpenuhi setelah diluncurkan.