Skysona: Terapi gen pertama untuk mengobati leukodystrophy adrenal serebral (CALD)!---2/2

Skysona adalah terapi gen satu kali yang menggunakan vektor Lenti-D lentiviral (LVV) untuk transduksi in vitro dan menambahkan salinan fungsional gen ABCD1 ke sel induk hematopoietik (HSC) pasien' Penambahan gen ABCD1 fungsional dapat menghasilkan protein ALD (ALDP) pada tubuh pasien' yang dipercaya dapat membantu penguraian VLCFA. Ekspresi ALDP dan peran Skysona diharapkan bertahan seumur hidup. Tujuan pengobatan Skysona adalah untuk mencegah perkembangan CALD, sehingga menjaga fungsi saraf semaksimal mungkin, termasuk menjaga fungsi motorik dan keterampilan komunikasi. Yang penting, dengan perawatan Skysona, tidak perlu mendapatkan donor HSC dari orang lain.

Sebelumnya, satu-satunya pilihan pengobatan yang tersedia untuk pasien CALD adalah transplantasi sel punca dari donor, yang disebut transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (allo-HSCT), yang dikaitkan dengan potensi komplikasi dan kematian yang serius, ketika tidak ada donor saudara kandung yang cocok (MSD). ) pasien berada pada peningkatan risiko. Diperkirakan lebih dari 80% pasien yang didiagnosis dengan CALD tidak memiliki MSD.

Proses perawatan Skysona

Uni Eropa menyetujui Skysona berdasarkan data kemanjuran dan keamanan dari studi Fase 2/3 Starbeam (ALD-02). Selain itu, studi Fase 3 ALD-104 (N=19) sedang berlangsung. Semua pasien yang telah menyelesaikan studi ALD-102 dan mereka yang akan menyelesaikan studi ALD-104 akan diminta untuk berpartisipasi dalam studi tindak lanjut jangka panjang (LTF-304).

Titik akhir kemanjuran utama dari studi kunci ALD-102 adalah kelangsungan hidup 2 tahun setelah pengobatan tanpa salah satu dari 6 disfungsi utama (MFD), tidak menerima transplantasi sel induk hematopoietik alogenik kedua (allo-HSCT) atau Proporsi pasien yang diberikan sel penyelamatan dan tidak menarik atau kehilangan tindak lanjut dalam waktu 2 tahun. Enam MFD adalah disabilitas serius yang biasa ditemukan pada CALD dan dianggap memiliki dampak paling besar pada kemampuan pasien' untuk hidup mandiri: kehilangan komunikasi, kebutaan kortikal, kebutuhan untuk makan lambung, inkontinensia umum, ketergantungan kursi roda , dan hilangnya mobilitas otonom sepenuhnya.

Pada Oktober 2020, 32 pasien telah menerima perawatan Skysona dalam studi ALD-102, dan 30 di antaranya dapat dievaluasi pada bulan ke-24 masa tindak lanjut. Pada tanggal batas data, 90% (27/30) pasien mencapai titik akhir kelangsungan hidup bebas MFD pada bulan ke 24. Seperti disebutkan sebelumnya, dua pasien mengundurkan diri dari penelitian berdasarkan penilaian peneliti' dan satu pasien mengalami perkembangan penyakit yang cepat di awal penelitian, menyebabkan multiple sclerosis dan kematian berikutnya.

Dalam studi ALD-102, 26 dari 28 pasien yang dievaluasi memiliki skor fungsi neurologis (NFS) 1 sampai 24 bulan. Di antara mereka, 24 pasien tidak mengalami perubahan NFS, yang menunjukkan bahwa fungsi neurologis sebagian besar pasien tetap terjaga. Semua pasien yang menyelesaikan studi ALD-102 berpartisipasi dalam tindak lanjut jangka panjang dari studi LTF-304.

Skysona menunjukkan efek yang bertahan lama pada kelangsungan hidup bebas MFD. Sebagian besar pasien (26/27, 96,3%) yang berpartisipasi dalam studi LTF-304 masih hidup dan tetap bebas MFD pada tindak lanjut terakhir. Median waktu tindak lanjut adalah 3,2 tahun (38,6 bulan; minimum: 13,4 bulan; maksimum: 82,7 bulan). Empat belas pasien ditindaklanjuti setidaknya selama lima tahun. Satu pasien yang memasuki studi LTF-304 menolak tindak lanjut lebih lanjut.

Dalam penelitian ini, keamanan/toleransi pilihan pengobatan (termasuk mobilisasi/pengumpulan sel tunggal, pengkondisian dan infus Skysona) terutama mencerminkan efek mobilisasi/apheresis dan pengkondisian yang diketahui. Reaksi merugikan dari Skysona yang diamati dalam uji klinis termasuk sistitis virus, pansitopenia, dan muntah.

Dalam studi klinis (ALD-102/LTF-304 dan ALD-104) pada 51 pasien yang menerima pengobatan Skysona, tidak ada penyakit graft-versus-host (GVHD), kegagalan atau penolakan cangkok, dan kematian terkait transplantasi (TRM) dilaporkan , Replikasi lentivirus aktif. Ekspansi klon yang mengarah ke klon ditemukan pada pasien yang diobati dengan Skysona. Meskipun tidak ada laporan mutasi insersi yang dimediasi vektor lentiviral yang menyebabkan tumor, termasuk myelodysplasia, leukemia atau limfoma yang terkait dengan Skysona, masih ada risiko teoritis tumor ganas setelah pengobatan Skysona.