Keberhasilan klinis Takeda maribavir fase 3: akan mendefinisikan kembali pengobatan infeksi / penyakit CMV pada penerima transplantasi!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) baru-baru ini mengumumkan hasil analisis subkelompok dari uji coba Tahap 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) pada Pertemuan Tahunan ke-47 Masyarakat Eropa untuk Transplantasi Sumsum Darah dan Tulang (EBMT). Hasil yang diumumkan pada Februari tahun ini menunjukkan bahwa maribavir memiliki kemanjuran yang lebih tinggi dibandingkan dengan terapi antivirus konvensional (IAT), mencapai titik akhir primer dan sekunder utama dari penelitian. Selain itu, maribavir memiliki toksisitas terkait pengobatan yang lebih rendah dibandingkan dengan pengobatan antivirus konvensional. Data baru yang dirilis pada pertemuan ini mendukung hasil kemanjuran di seluruh populasi acak.

CMV adalah virus DNA dari subfamili β herpesvirus, dengan spesifisitas spesies yang tinggi. Manusia adalah satu-satunya inang dari human cytomegalovirus (HCMV). CMV adalah virus umum yang dapat menginfeksi orang dari segala usia. Pada usia 40 tahun, lebih dari separuh orang dewasa telah terinfeksi CMV, dan sebagian besar tidak memiliki gejala atau tanda. Namun, pada orang dengan kekebalan yang lemah (termasuk penerima transplantasi organ atau sel induk), infeksi CMV adalah komplikasi klinis serius yang dapat menyebabkan penyakit jaringan invasif dan akhirnya berakibat fatal. Terapi antivirus yang ada dapat digunakan untuk mengobati CMV, tetapi penerapannya mungkin terbatas karena efek samping dan / atau resistansi obat.

Maribavir adalah senyawa anti-cytomegalovirus (CMV) yang tersedia secara oral. Saat ini satu-satunya dalam pengembangan klinis fase 3, digunakan dalam transplantasi organ padat (SOT) atau transplantasi sel hematopoietik (HCT) untuk pengobatan obat Antiviral pasca transplantasi untuk pasien dengan infeksi / penyakit CMV. Di Cina, maribavir memperoleh lisensi tersirat untuk uji klinis pada April 2020, dan indikasi perkembangannya adalah: untuk pengobatan infeksi atau penyakit cytomegalovirus (CMV).

Maribavir adalah satu-satunya obat antiviral CMV yang menargetkan dan menghambat UL97 protein kinase dan substrat alaminya. Manajemen CMV saat ini terkait dengan trade-off yang sulit, termasuk manajemen toksisitas dan pembersihan virus. Jika disetujui, maribavir akan berpotensi mengubah pengobatan CMV refraktori setelah transplantasi, terlepas dari resistensinya.

Studi TAK-620-303 dilakukan pada penerima transplantasi yang refrakter, dengan atau tanpa infeksi / penyakit cytomegalovirus (CMV) yang resistan terhadap obat, dan obat antivirus TAK-620 (maribavir) akan diteliti. ) Dibandingkan dengan obat antivirus konvensional (pengobatan yang ditentukan peneliti [IAT], kombinasi dari satu atau lebih obat berikut: gansiklovir, valgansiklovir, foscarnet, cidofovir). Titik akhir utama dari penelitian ini adalah tingkat pembersihan virus CMV yang dikonfirmasi pada minggu ke-8 pengobatan (akhir masa pengobatan), dan titik akhir sekunder utama adalah tingkat pembersihan CMV dan pengendalian gejala yang dipertahankan hingga minggu ke-16.

Data yang dirilis pada pertemuan tersebut menunjukkan bahwa di antara penerima transplantasi yang dipastikan terinfeksi CMV yang resistan terhadap genotipe pada pemeriksaan awal, proporsi pasien yang mencapai pembersihan virus CMV yang dikonfirmasi pada minggu ke-8 penelitian (pada akhir pengobatan). periode), Kelompok pengobatan maribavir (62,8%, 76/121) lebih dari 3 kali kelompok pengobatan IAT (20,3%, 14/69) (perbedaan yang disesuaikan [95% CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Hasil penelitian dari seluruh populasi percobaan menunjukkan bahwa maribavir lebih unggul daripada terapi antivirus konvensional dalam hal tingkat pembersihan virus CMV pada minggu ke-8 penelitian. Secara khusus: pada minggu kedelapan penelitian, di antara penerima transplantasi yang menerima terapi antivirus, dengan atau tanpa resistansi obat (R / R), penyakit / infeksi CMV, proporsi pasien yang mencapai pemberantasan virus CMV yang dikonfirmasi, Kelompok pengobatan maribavir (55,7%, n=131/235) lebih dari dua kali kelompok pengobatan konvensional (23,9%, n=28/117) (perbedaan yang disesuaikan [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Dalam penelitian ini, penerima transplantasi yang diobati dengan maribavir menunjukkan insiden toksisitas terkait pengobatan yang lebih rendah, yang umum pada terapi antivirus konvensional. Secara khusus, penerima transplantasi yang diobati dengan maribavir memiliki insiden neutropenia terkait pengobatan yang lebih rendah dibandingkan dengan penerima transplantasi yang diobati dengan valgansiklovir / gansiklovir (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), dibandingkan dengan penerima transplantasi yang diobati dengan foscarnet. , insiden cedera ginjal akut terkait pengobatan lebih rendah (1,7% [4/234] vs 19,1 [9/47]). Insiden efek samping (TEAE) selama semua tingkat pengobatan pada kelompok maribavir dan kelompok pengobatan konvensional masing-masing adalah 97,4% (228/234) dan 91,4% (106/116). TEAE yang paling umum pada kelompok maribavir adalah dysgeusia (35,9%, 84/234), mual (8,5%, 20/234), dan muntah (7,7%). Insiden TEAEs pada kelompok maribavir dan kelompok pengobatan konvensional yang menyebabkan penghentian obat penelitian masing-masing adalah 13,2% (31/234) dan 31,9% (37/116). Ada 2 kematian karena TEAE serius terkait pengobatan (1 di setiap kelompok pengobatan).

Dr. Rafael Duarte dari Puerro University Hospital di Madrid berkata: “Penerima transplantasi dengan infeksi cytomegalovirus yang kebal terhadap pengobatan antivirus tradisional adalah yang paling sulit diobati. Pilihan pengobatan saat ini sangat terbatas. Keseimbangan yang cermat antara izin dan manajemen efek samping. Kami yakin data ini penting karena didasarkan pada hasil yang diumumkan sebelumnya yang mendukung potensi maribavir. Jika disetujui, maribavir akan mengubah pengelolaan cytomegalovirus pada pasien ini."

Cytomegalovirus (CMV) adalah virus herpes beta yang biasanya menginfeksi manusia; 40% -100% populasi orang dewasa memiliki bukti serologis adanya infeksi sebelumnya. Namun, individu dengan sistem kekebalan yang lemah dapat mengembangkan penyakit serius, termasuk pasien yang menerima agen imunosupresif yang terkait dengan berbagai transplantasi (termasuk HCT atau SOT). CMV biasanya laten dan asimtomatik di dalam tubuh, tetapi aktif kembali selama imunosupresi. Di antara 200.000 transplantasi orang dewasa yang diperkirakan setiap tahun, CMV adalah salah satu infeksi virus yang paling umum pada penerima transplantasi. Perkiraan kejadian pada penerima transplantasi SOT adalah 16-56%, dan kejadian pada penerima transplantasi HCT adalah 30-70%. Reaktivasi CMV dapat menyebabkan konsekuensi yang serius, termasuk hilangnya organ yang ditransplantasikan, dan dalam kasus yang ekstrim, dapat berakibat fatal. Terapi yang ada untuk mengobati infeksi CMV setelah transplantasi mungkin menunjukkan toksisitas, memerlukan penyesuaian dosis, memerlukan rawat inap, atau mungkin tidak cukup menghambat replikasi virus.

Maribavir termasuk dalam kelas obat yang disebut nukleosida benzimidazol, yang dapat menargetkan untuk menghambat protein kinase UL97 dari CMV, sehingga berpotensi mempengaruhi beberapa proses utama replikasi CMV, termasuk replikasi DNA virus, ekspresi gen virus, enkapsidasi, dan lapisan matang. dari inti sel yang terinfeksi.

Maribavir adalah terapi antivirus yang tersedia secara hayati secara oral, saat ini dalam pengembangan klinis fase III, mengevaluasi untuk transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) atau organ padat yang disertai dengan infeksi CMV dan resisten atau refrakter terhadap obat terapeutik CMV standar terkini Potensi terapeutik dalam transplantasi ( SOT) penerima. Saat ini, maribavir belum disetujui oleh negara mana pun. Di Amerika Serikat dan Uni Eropa, maribavir telah diberikan orphan drug designation (ODD) untuk pengobatan viremia CMV yang secara klinis parah pada kelompok pasien berisiko tinggi dan untuk pengobatan penyakit CMV pada pasien yang mengalami gangguan sistem imun. Di Amerika Serikat, maribavir juga telah diberikan Breakthrough Drug Designation (BTD) untuk pengobatan infeksi CMV pada penerima transplantasi.