Terapi Kanker Molekuler: Memblokir penyerapan asam amino dapat membuat sel kanker kelaparan mati

Salah satu tanda kunci kanker, yaitu perubahan metabolisme, sangat penting untuk patogenesis kanker dan resistensi pengobatan. Metabolisme glutamin yang kuat adalah salah satu proses seluler yang mengatur perkembangan tumor dan respons terhadap pengobatan dalam berbagai tumor, termasuk melanoma dan kanker payudara. Di antara mekanisme yang mendasari peningkatan metabolisme glutamin pada tumor, penyerapan glutamin transporter-dimediasi glutamin meningkat, di mana SLC1A5 (juga dikenal sebagai ASCT2) menunjukkan efek utama.

Berdasarkan hal ini, Profesor Ze'ev A Ronai dari Pusat Kanker Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute memimpin tim untuk melakukan skrining berbasis gambar untuk mengidentifikasi molekul kecil yang dapat mencegah SLC1A5 dari lokalisasi ke membran plasma tanpa mempengaruhi bentuk sel. Sembilan dari 7.000 molekul kecil dipilih sebagai item yang cocok, di mana (IMD-0354) memenuhi syarat untuk evaluasi fungsional lebih lanjut. Hasil penelitian dipublikasikan secara online di "Molecular Cancer Therapeutics" dengan judul "Identifikasi dan Karakterisasi IMD-0354 sebagai Inhibitor Protein Pembawa Glutamine di Melanoma".

Para peneliti menemukan bahwa IMD-0354 adalah inhibitor penyerapan glutamin yang efektif yang dapat mencapai kadar glutamin intraseluler rendah yang berkelanjutan. Pada saat yang sama dengan menghambat penyerapan glutamin, sinyal mTOR pelemahan IMD-0354, menghambat pertumbuhan sel melanoma 2D dan 3D, dan penangkapan siklus sel yang diinduksi, autophagy dan apoptosis. Dibandingkan dengan sel yang tidak ditransformasi, efek signifikan IMD-0354 diamati dalam garis sel yang berasal dari tumor yang berbeda.

Analisis RNAseq lebih lanjut mengkonfirmasi bahwa respons protein yang terbentang, siklus sel dan jalur kerusakan DNA dipengaruhi oleh IMD-0354. Kombinasi IMD-0354 dan GLS1 atau LDHA inhibitor dapat meningkatkan kematian sel melanoma. Secara vivo, IMD-0354 menghambat pertumbuhan melanoma dalam model xenograft.

Singkatnya, tim peneliti mengidentifikasi kandidat obat molekul kecil bernama IMD-0354, yang menghambat penyerapan glutamin sel kanker dengan menargetkan pengangkut glutamin SLC1A5, memblokir sumber energi penting sel kanker. Sehingga dapat memperlambat pertumbuhan sel kanker. Oleh karena itu, IMD-0354 diharapkan dapat digunakan untuk mengobati berbagai jenis kanker.