Inhibitor CD73 AB680 + kemoterapi + terapi anti-PD-1 memiliki efek yang kuat

Arcus Biosciences adalah perusahaan biofarmasi yang berfokus pada onkologi, yang didedikasikan untuk menciptakan terapi anti-kanker terbaik di kelasnya. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan di American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium (ASCO GI) 2021 data awal dari bagian eskalasi dosis ARC-8 dari pengobatan AB680 kanker pankreas metastatik Fase I / Ib studi.

AB680 adalah inhibitor CD73 molekul kecil pertama yang memasuki klinik. Data menunjukkan bahwa sejauh ini, dalam empat kelompok pengobatan pertama dari bagian dosis-eskalasi dari studi ARC-8: tingkat respons objektif (ORR) pengobatan AB680 adalah 41%, yang menunjukkan keunggulan dibandingkan dengan rencana perawatan standar saat ini. (Untuk hasilnya, lihat: ARC-8: Studi Fase 1/1b untuk Mengevaluasi Keselamatan dan Toleransi AB680 + Kemoterapi + Zimberelimab (AB122) pada Pasien dengan Pengobatan-Naif Metastatik Pankreas Adenocarcinoma)

AB680 (Sumber gambar: tsbiochem.com)

AB680 adalah inhibitor CD73 molekul kecil yang super ampuh dan selektif, dirancang untuk memberikan manfaat yang berbeda dari antibodi monoklonal, seperti penghambatan yang lebih kuat dari aktivitas enzim CD73 (larut dan terikat sel) dan penetrasi tumor yang lebih dalam. CD73 adalah enzim utama yang menghasilkan adenosin imunosupresif dalam mikroenvironmen tumor. Ini dapat mengubah adenosin monofosfat (AMP) menjadi adenosin, sehingga membentuk imunosupresion dalam mikroenvironment tumor. Ekspresi tinggi CD73 dikaitkan dengan prognosis yang jauh lebih buruk untuk banyak jenis tumor, termasuk kanker pankreas.

Dengan secara efektif menghilangkan adenosin yang berasal dari CD73, AB680 dapat meningkatkan kemanjuran perawatan yang diharapkan dapat menyebabkan respons kekebalan anti-kanker (misalnya, rejimen kemoterapi berbasis platinum berdasarkan terapi anti-PD-1 gabungan/tidak gabungan). AB680 telah menunjukkan keamanan yang baik dan umur paruh yang panjang dalam studi sukarelawan yang sehat. Saat ini, AB680 sedang menjalani studi fase I/Ib untuk pengobatan kanker pankreas metastatik lini pertama.

ARC-8 adalah uji klinis open-label, multicenter phase I/Ib yang sedang mengevaluasi AB680 dalam kombinasi dengan nab-paclitaxel dan gemcitabine (NP/Gem) dan zimberelimab (AB122, antibodi anti-PD-1) untuk aktivitas metastatik pankreas Keselamatan dan klinis perawatan lini pertama untuk pasien dengan adenocarcinoma ductal (PDAC).

Hasil keselamatan awal (safe DCO per 11 November 2020): 19 pasien menerima AB680+NP/Gem+zimberelimab, kisaran dosis AB680 adalah 25-100mg, diberikan setiap 2 minggu sekali.

Dalam keempat kohort dosis-eskalasi, tidak ada toksisitas aditif yang signifikan dari AB680 + NP / Gem + zimberelimab diamati melebihi kombinasi NP / Gem + anti-PD-1 yang diharapkan. Toksisitas pembatas dosis (hepatitis autoimun kelas 2) terjadi pada kelompok AB680 50 mg; peristiwa itu benar-benar diselesaikan oleh terapi steroid, dan pasien melanjutkan perawatan studi, termasuk imunoterapi, tanpa peristiwa autoimun berikutnya. Reaksi merugikan pengobatan yang paling umum (AE) adalah kelelahan (68%), anemia (53%), rambut rontok (42%), diare (42%) dan penurunan jumlah neutrofil (42%). Hasil ini sangat mirip dengan hasil yang diharapkan menggunakan NP /Gem saja. Sejak DCO aman, tidak ada toksisitas pembatasan dosis lainnya yang dilaporkan.

Hasil kemanjuran awal (Efficacy DCO per 9 Desember 2020): Dari 19 pasien yang terdaftar di bagian eskalasi dosis fase I, 17 pasien dapat dievaluasi untuk kemanjuran, dan 16 di antaranya masih menerima perawatan pada saat evaluasi khasiat.

Data menunjukkan bahwa 88% (n=15/17) pasien mengalami setidaknya beberapa pengurangan lesi. Dalam semua kohort eskalasi dosis, ORR terapi kombinasi AB680 diamati menjadi 41% (17/7), dan satu pasien mencapai remisi lengkap (CR). Untuk pasien yang dirawat selama lebih dari 16 minggu, tingkat pengendalian penyakit (DCR) terapi kombinasi AB680 adalah 85% (n=11/13). Manfaat pengobatan tampaknya tahan lama: di antara pasien yang dapat diserakan dalam 3 kohort dosis-eskalasi pertama, 10 dari 12 (83%) terus menerima perawatan, dengan waktu perawatan median 180 hari.

Dalam hal kanker pankreas, obat terakhir yang disetujui untuk pengobatan pertama kanker pankreas metastatik adalah Abraxane (nab-paclitaxel). Seperti yang dinyatakan dalam label Abraxane dan gemcitabine yang disetujui FDA AS untuk pengobatan lini pertama kanker pankreas metastatik: ORR untuk pendaftaran fase 3 studi adalah 23%, dan DCR adalah 48% (>16 minggu).

Bill Grossman, MD, Chief Medical Officer Arcus, mengatakan: "Berdasarkan hasil sejauh ini, dosis 100mg AB680 telah dipilih setiap 2 minggu sebagai dosis untuk bagian diperpanjang dari Fase 1b uji coba. Mengingat fakta bahwa AB680 telah ditambahkan ke kemoterapi dan terapi anti-PD-1 sejauh ini. Toksisitas yang diamati tidak meningkat, dan kami juga mengevaluasi dosis 125mg setiap 2 minggu dalam kelompok. Kami percaya bahwa AB680 memiliki potensi untuk mewakili kemajuan bermakna pertama dalam pengobatan kanker pankreas sejak Abraxane disetujui pada tahun 2013."