FDA AS menyetujui penghambat RET Gavreto untuk pengobatan kanker paru-paru positif fusi RET

Mitra CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines baru-baru ini mengumumkan bahwa Food and Drug Administration (FDA) AS telah menyetujui obat onkologi presisi, RET kinase inhibitor Gavreto (pralsetinib), untuk pengobatan fusi positif RET yang dikonfirmasi oleh metode uji yang disetujui FDA Dewasa pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC).

Pada hari yang sama, FDA juga menerima Gavreto' s New Drug Application (NDA) untuk pengobatan karsinoma tiroid meduler mutan RET (MTC) dan kanker tiroid positif fusi RET, yang akan ditinjau melalui proyek percontohan review onkologi waktu (RTOR). FDA telah memberikan tinjauan prioritas NDA ini, dan tanggal target Undang-Undang Biaya Pengguna Obat Resep (PDUFA) adalah 28 Februari 2021.

Perlu disebutkan bahwa Gavreto adalah satu-satunya terapi target RET yang diminum sekali sehari, dan telah menunjukkan kemanjuran jangka panjang dan tingkat remisi lengkap yang tinggi pada pasien dengan NSCLC fusi-positif RET. Persetujuan tersebut didasarkan pada data respons tumor dari studi ARROW Fase I / II. Hasilnya menunjukkan bahwa terlepas dari pasangan fusi RET atau keterlibatan sistem saraf pusat, Gavreto efektif pada pasien dengan NSCLC fusi-positif RET, dan beberapa pasien telah mencapai remisi total.

Sesuai kesepakatan kerjasama dengan Roche, Blueprint dan Roche&# 39's Genentech akan bersama-sama mengkomersialkan Gavreto di pasar AS. Pada Juli tahun ini, kedua pihak menandatangani lisensi dan perjanjian kerja sama senilai $ 1,7 miliar. Roche memperoleh hak eksklusif Gavreto di luar Amerika Serikat (tidak termasuk China Raya) dan hak komersialisasi bersama di pasar Amerika Serikat. CStone Pharmaceuticals memiliki lisensi eksklusif Gavreto di Tiongkok Raya.

Gavreto adalah terapi target RET oral sekali sehari yang dirancang dan dikembangkan oleh Blueprint Medicines. Ini dapat secara selektif dan sangat menghambat perubahan RET (fusi dan mutasi, termasuk prediksi mutasi resistansi obat) yang menyebabkan berbagai jenis kanker, termasuk sekitar 1-2% pasien NSCLC. Saat ini, RET adalah salah satu dari tujuh biomarker NSCLC yang dapat ditargetkan oleh obat onkologi presisi yang disetujui FDA.

Gavreto adalah tablet 100mg, dan dosis awal yang dianjurkan adalah 400mg sekali sehari. Pengujian biomarker RET adalah satu-satunya cara untuk mengidentifikasi apakah pasien dengan NSCLC metastasis memenuhi syarat untuk pengobatan Gavreto. Fusi RET dapat diidentifikasi dengan metode deteksi biomarker yang tersedia, termasuk sekuensing jaringan tumor atau biopsi cair generasi berikutnya. Dalam uji ARROW, pengurutan generasi berikutnya, FISH, atau metode lain digunakan untuk mendeteksi fusi RET.

Berdasarkan data remisi tumor dari studi ARROW Fase I / II, Gavreto menerima persetujuan yang dipercepat dari FDA. Persetujuan berkelanjutan untuk indikasi obat&# 39 akan bergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji klinis konfirmasi. Dalam penelitian ini, pasien dengan NSCLC fusi-positif RET menerima Gavreto 400 mg sekali sehari. Data menunjukkan: (1) Di antara 87 pasien yang telah menerima kemoterapi yang mengandung platinum, tingkat respons objektif (ORR) adalah 57% (95% CI: 46-68%), tingkat respons lengkap (CR) adalah 5,7%, dan Durasi bit respon (DOR) belum tercapai (95% CI: 15,2 bulan, tidak dapat diperkirakan). (2) Di antara 27 pasien yang baru diobati yang belum menerima kemoterapi yang mengandung platinum, ORR adalah 70% (95% CI: 50-86%), CR 11%, dan median DOR adalah 9,0 bulan (95% CI: 6,3 bulan, tidak dapat diperkirakan). Label obat Gavreto berisi peringatan dan kewaspadaan terkait penyakit paru interstisial / pneumonia, hipertensi, toksisitas hati, peristiwa perdarahan, risiko gangguan penyembuhan luka, dan risiko toksisitas embrio-janin.

Struktur molekul pralsetinib (sumber gambar: aobious.com)

Fusi dan mutasi yang diaktifkan RET adalah pendorong penyakit utama untuk banyak jenis kanker, termasuk NSCLC dan MTC. Fusi RET melibatkan sekitar 1-2% pasien NSCLC, sekitar 10-20% pasien dengan karsinoma tiroid papiler (PTC), dan mutasi RET melibatkan sekitar 90% pasien dengan MTC lanjut. Selain itu, perubahan RET frekuensi rendah juga telah diamati pada kanker kolorektal, kanker payudara, kanker pankreas dan kanker lainnya, dan fusi RET juga telah diamati pada pasien dengan NSCLC mutan EGFR yang resistan terhadap obat.

pralsetinib dirancang oleh tim peneliti Blueprint Medicines berdasarkan pustaka senyawa miliknya. Dalam studi praklinis, pralsetinib selalu menunjukkan titer sub-nanomolar terhadap fusi gen RET yang paling umum, mengaktifkan mutasi, dan mutasi resistensi. Selain itu, selektivitas pralsetinib untuk RET meningkat secara signifikan dibandingkan dengan penghambat multi-kinase yang disetujui. Diantaranya, efektivitas pralsetinib lebih dari 90 kali lipat lebih tinggi daripada VEGFR2. Dengan menghambat mutasi primer dan sekunder, pralsetinib diharapkan dapat mengatasi dan mencegah terjadinya resistensi obat secara klinis. Metode pengobatan ini diharapkan dapat mencapai remisi klinis yang tahan lama pada pasien dengan varian RET yang berbeda dan memiliki keamanan yang baik.

Perlu disebutkan bahwa Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) adalah penghambat RET pertama yang disetujui. Obat tersebut dikembangkan oleh Loxo Oncology, sebuah perusahaan onkologi di bawah Eli Lilly dan telah disetujui oleh FDA AS pada Mei tahun ini. Ini digunakan untuk mengobati pasien dengan tiga jenis tumor dengan perubahan genetik (mutasi atau fusi) pada gen RET: kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), karsinoma tiroid meduler (MTC), jenis kanker tiroid lainnya.

Dalam hal pengobatan, Retevmo diminum dua kali sehari, dengan atau tanpa makanan. Retevmo adalah obat terapeutik pertama yang disetujui khusus untuk pasien kanker yang membawa perubahan genetik RET. Obat ini cocok untuk pengobatan: (1) pasien dewasa dengan NSCLC stadium lanjut atau metastatik; (2) Pasien dengan MTC lanjut atau metastasis yang berusia lebih dari 12 tahun dan membutuhkan pengobatan sistemik; (3) Berusia lebih dari 12 tahun dan memerlukan pengobatan sistemik serta merupakan pasien radioaktif. Pasien dengan kanker tiroid positif fusi RET lanjut yang telah berhenti merespons terapi yodium atau tidak cocok untuk terapi yodium radioaktif. Penting untuk disebutkan bahwa hingga 50% pasien NSCLC fusi-RET positif mungkin mengalami metastasis tumor otak. Di antara pasien dengan metastasis otak dasar, Retevmo telah menunjukkan efek yang kuat, dengan remisi intrakranial (CNS-ORR) setinggi 91% (n=10/11).