FDA AS menyetujui Blueprint / Roche Gavreto untuk mengobati kanker tiroid

Roche baru-baru ini mengumumkan bahwa Food and Drug Administration (FDA) AS telah menyetujui presisi obat onkologi-RET kinase inhibitor Gavreto (pralsetinib) untuk pengobatan anak-anak dan orang dewasa dengan kanker tiroid berusia ≥12 tahun. : (1) Pasien dengan karsinoma tiroid meduler (MTC) bermutasi RET stadium lanjut atau metastatik yang memerlukan pengobatan sistemik; (2) Pasien dengan karsinoma tiroid meduler bermutasi RET lanjut atau metastatik (MTC) yang memerlukan pengobatan sistemik, refraktori radioiodin (jika radioiodin cocok), pasien kanker kelenjar tiroid positif fusi RET stadium lanjut atau metastatik. Indikasi ini telah disetujui di bawah proses persetujuan yang dipercepat oleh FDA berdasarkan data dari studi ARROW Tahap I / II. Persetujuan lanjutan untuk indikasi ini mungkin bergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji konfirmasi.

Gavreto adalah terapi target RET oral sekali sehari yang dirancang dan dikembangkan oleh Blueprint Medicines untuk secara selektif dan kuat menghambat perubahan RET (fusi dan mutasi, termasuk prediksi mutasi yang resistan terhadap obat) yang menyebabkan berbagai jenis kanker. Pada bulan Juli tahun ini, Roche dan Blueprint menandatangani lisensi dan perjanjian kerja sama senilai $ 1,7 miliar, memperoleh hak eksklusif Gavreto&# 39 di luar Amerika Serikat (tidak termasuk China Raya) dan hak komersialisasi bersama di pasar Amerika Serikat. Menurut perjanjian sebelumnya yang ditandatangani dengan Blueprint, CStone Pharmaceuticals memiliki lisensi eksklusif Gavreto di Tiongkok Raya.

Pada bulan September tahun ini, Gavreto menerima persetujuan yang dipercepat dari FDA AS untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC) yang dipastikan positif fusi-RET oleh tes yang disetujui FDA.

Sekitar 10-20% pasien dengan kanker tiroid papiler (kanker tiroid yang paling umum) membawa tumor positif fusi RET, dan sekitar 90% pasien dengan MTC lanjut (sejenis kanker tiroid yang jarang) membawa mutasi RET. Deteksi biomarker untuk fusi dan mutasi RET dapat membantu menentukan pasien mana yang memenuhi syarat untuk pengobatan Gavreto.

Levi Garraway, MD, Kepala Petugas Medis Roche dan Kepala Pengembangan Produk Global, mengatakan: “Kami merasa terhormat bekerja dengan Cetak Biru untuk menghadirkan opsi baru yang penting ini kepada pasien dengan kanker tiroid dengan perubahan RET tertentu. Gavreto sekarang disetujui untuk digunakan. Variasi jenis tumor yang diubah oleh RET menyoroti komitmen kami untuk memajukan perawatan medis yang dipersonalisasi dan merawat karakteristik biologis potensial kanker setiap individu."

Persetujuan ini didasarkan pada hasil studi ARROW Tahap I / II. Data menunjukkan bahwa terlepas dari apakah pasien pernah dirawat sebelumnya, dan terlepas dari genotipe perubahan RET, pengobatan Gavreto menunjukkan aktivitas klinis yang bertahan lama. Hasil spesifiknya adalah sebagai berikut: (1) Di antara 55 pasien dengan mutasi MTC metastasis RET yang sebelumnya menerima cabozantinib dan / atau vandetanib, tingkat respons keseluruhan (ORR) pengobatan Gavreto adalah 60% (95% CI: 46%, 73 %)), median durasi respon (DoR) belum mencapai (95% CI: 15.1 bulan, NE). (2) Di antara 29 pasien dengan MTC lanjutan bermutasi-RET yang sebelumnya tidak menerima cabozantinib dan / atau vandetanib dan diidentifikasi sebagai tidak sesuai untuk perawatan standar, ORR adalah 66% (95% CI: 46%, 82%). (3) Di antara 9 pasien dengan kanker tiroid metastatik positif fusi RET, ORR adalah 89% (95% CI: 52%, 100%), dan median DoR tidak mencapai (95% CI: NE, NE). Dalam penelitian ini, efek samping yang paling umum (≥25%) pada pasien yang jenis tumornya diubah oleh RET adalah sembelit, tekanan darah tinggi (hipertensi), kelelahan, nyeri muskuloskeletal, dan diare.

Struktur molekul pralsetinib (sumber gambar: aobious.com)

Fusi dan mutasi yang diaktifkan RET adalah penyebab utama penyakit untuk banyak jenis kanker, termasuk NSCLC dan MTC. Fusi RET melibatkan sekitar 1-2% pasien NSCLC dan sekitar 10-20% pasien dengan karsinoma tiroid papiler (PTC), sedangkan mutasi RET melibatkan sekitar 90% pasien dengan MTC lanjut. Selain itu, perubahan RET frekuensi rendah juga telah diamati pada kanker kolorektal, kanker payudara, kanker pankreas dan kanker lainnya, dan fusi RET juga telah diamati pada pasien dengan NSCLC bermutasi EGFR yang resistan terhadap obat.

pralsetinib dirancang oleh tim peneliti Blueprint Medicines berdasarkan pustaka senyawa miliknya. Dalam studi praklinis, pralsetinib selalu menunjukkan titer sub-nanomolar terhadap fusi gen RET yang paling umum, mengaktifkan mutasi dan mutasi resistensi. Selain itu, selektivitas pralsetinib untuk RET meningkat secara signifikan dibandingkan dengan penghambat multi-kinase yang disetujui. Diantaranya, efektivitas pralsetinib lebih dari 90 kali lebih tinggi daripada VEGFR2. Dengan menghambat mutasi primer dan sekunder, pralsetinib diharapkan dapat mengatasi dan mencegah terjadinya resistensi obat secara klinis. Metode pengobatan ini diharapkan dapat mencapai remisi klinis yang tahan lama pada pasien dengan varian RET yang berbeda, dan memiliki keamanan yang baik.

Perlu disebutkan bahwa Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) adalah penghambat RET pertama yang disetujui. Obat tersebut dikembangkan oleh Loxo Oncology, sebuah perusahaan onkologi di bawah Eli Lilly dan telah disetujui oleh FDA AS pada Mei tahun ini. Ini digunakan untuk mengobati pasien dengan tiga jenis tumor dengan perubahan genetik (mutasi atau fusi) pada gen RET: kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), karsinoma tiroid meduler (MTC), jenis kanker tiroid lainnya.

Dalam hal pengobatan, Retevmo diminum dua kali sehari, dengan atau tanpa makanan. Retevmo adalah obat terapeutik pertama yang disetujui khusus untuk pasien kanker yang membawa perubahan genetik RET. Obat ini cocok untuk pengobatan: (1) pasien dewasa dengan NSCLC stadium lanjut atau metastatik; (2) Pasien dengan MTC stadium lanjut atau metastasis yang berusia ≥12 tahun dan membutuhkan pengobatan sistemik; (3) Berusia ≥12 tahun dan memerlukan pengobatan sistemik dan merupakan pasien radioaktif dengan kanker tiroid positif fusi RET stadium lanjut yang telah berhenti merespons terapi yodium atau tidak cocok untuk terapi yodium radioaktif. Penting untuk disebutkan bahwa hingga 50% dari pasien NSCLC fusi-RET positif mungkin mengalami metastasis tumor otak. Di antara pasien dengan metastasis otak dasar, Retevmo telah menunjukkan efek yang kuat, dengan remisi intrakranial (CNS-ORR) setinggi 91% (n=10/11).