FDA AS menyetujui penghambat STAMP Scemblix (asciminib)

Baru-baru ini, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui obat anti kanker Novartis' Scemblix (asciminib, ABL001), yang merupakan inhibitor kinase yang digunakan untuk mengobati setidaknya dua tirosin yang sebelumnya telah menerima pengobatan Kinase inhibitor (TKI), pasien dewasa leukemia myelogenous kronis (Ph+CML-CP) kromosom positif Philadelphia (Ph+CML-CP).

Indikasi ini disetujui dalam proses persetujuan yang dipercepat berdasarkan Major Molecular Response Rate (MMR). Persetujuan lanjutan untuk indikasi ini akan tergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji klinis konfirmasi. Data dari studi ASCEMBL Fase 3 menunjukkan bahwa dibandingkan dengan obat antikanker yang ditargetkan Pfizer' Bosulif (bosutinib, 500mg sekali sehari), pengobatan Scemblix (40mg dua kali sehari) selama 24 minggu hampir dua kali lipat MMR ( 25,5% vs 13,2 %; kedua lengan p=0,029). Selain itu, dibandingkan dengan kelompok perlakuan Bosulif, tingkat penghentian karena efek samping pada kelompok perlakuan Scemblix berkurang lebih dari 3 kali (7% vs 25%).

Dalam beberapa dekade terakhir, meskipun kemajuan signifikan telah dibuat dalam pengobatan CML, banyak pasien yang menerima dua atau lebih perawatan TKI akan mengalami intoleransi. Misalnya, dalam analisis penelitian pasien yang gagal dalam dua pengobatan TKI, ditemukan bahwa hingga 55% pasien tidak toleran terhadap pengobatan tersebut. Selain itu, tingkat resistensi obat masih tinggi pada pasien yang dirawat di stadium lanjut; pada pengobatan lini kedua, setidaknya 60% pasien tidak dapat mencapai MMR, dan sebanyak 56% pasien tidak mencapai respon sitogenetik lengkap (CCyR) dalam 2 tahun masa tindak lanjut. Karena hanya ada sedikit pilihan pengobatan yang tersisa, dan saat ini tidak ada standar pengobatan lini ketiga yang ditetapkan sesuai dengan pedoman pengobatan, pasien yang resisten atau tidak toleran terhadap dua atau lebih TKI berisiko tinggi mengalami perkembangan penyakit.

struktur kimia asciminib

Bahan aktif farmasi Scemblix'asciminibadalah penghambat STAMP yang secara khusus menargetkan kantong myristoyl (STAMP) dari protein BCR-ABL1 dan mengunci BCR-ABL1 menjadi konformasi yang tidak aktif. Obat kompetitif yang saat ini ada di pasaran digabungkan dengan tempat pengikatan ATP dari protein BCR-ABL1. Asciminib bekerja dengan bekerja pada bagian lain dari kinase, kantong miristoil ABL.

Sebagai penghambat STAMP, asciminib dapat mengatasi mutasi pada tempat pengikatan ATP BCR-ABL1, yang dapat membantu mengatasi resistensi TKI pada pengobatan CML selanjutnya dan dapat mengatasi aktivitas di luar target, sehingga meningkatkan prognosis pasien. Selain itu, FDA AS telah memberikan asciminib Fast Track Status (FTD). Pada Februari 2021, FDA memberikanasciminibdua kualifikasi obat terobosan (BTD): (1) untuk pengobatan leukemia myelogenous kronis yang sebelumnya telah menerima setidaknya dua pengobatan inhibitor tirosin kinase (TKI), dan Philadelphia kromosom-positif leukemia myelogenous kronis Fase (Ph+CML -CP) pasien dewasa; (2) untuk pengobatan pasien dewasa Ph+CML-CP dengan mutasi T315I.

Saat ini, Novartis sedang melakukan sejumlah uji klinis untuk mengevaluasi asciminib untuk pasien CML yang telah menerima beberapa terapi, dan untuk pengobatan pasien CML yang baru didiagnosis dalam kombinasi dengan TKI lain. Dalam panggilan konferensi pendapatan kuartal ketiga minggu ini, Novartis mengungkapkan bahwa mereka telah meluncurkan studi pengobatan lini pertama untuk asciminib.

Hasil studi ASCEMBL Fase 3 (sumber gambar: informasi peresepan Scemblix)

Dalam beberapa tahun terakhir, pengobatan CML telah mengalami kemajuan. Saat merawat pasien Ph+CML, dokter dapat memilih di antara beberapa TKI, termasuk Gleevec Novartis (imatinib) dan Tasya (Nilotinib). Sebagian besar pasien yang menerima terapi obat masih hidup setelah 10 tahun, tetapi mereka masih berisiko mengalami perkembangan penyakit.

Meskipun pasien yang resisten terhadap pengobatan awal dapat beralih ke TKI lain (yaitu, terapi TKI berurutan), banyak terapi yang disetujui menargetkan situs pengikatan ATP yang sama pada ABL1 kinase. Kesamaan antara terapi ini berarti bahwa mutasi di satu wilayah kinase dapat membuat banyak obat tidak efektif. Dengan kata lain, pengobatan TKI berurutan dapat dikaitkan dengan peningkatan resistensi obat dan intoleransi.

Studi ASCEMBL Fase 3 dilakukan pada pasien Ph+CML-CP yang resisten atau tidak toleran terhadap setidaknya dua TKI. Dalam studi tersebut, 233 pasien secara acak ditugaskan untuk menerima asciminib (40 mg dua kali sehari, n=157) atau Bosulif (500 mg sekali sehari, n=76). Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian mencapai titik akhir primer: pada minggu ke-24 pengobatan, dibandingkan dengan kelompok Bosulif, tingkat respons molekuler utama (MMR) pada kelompok asciminib hampir dua kali lipat (25,5% vs 13,2%; kedua lengan p= 0,029). Selain itu, pada minggu ke-24 pengobatan, dibandingkan dengan kelompok Bosulif, tingkat respons sitogenetik lengkap lebih tinggi pada kelompok asciminib (CCyR: 40,8% vs 24,2%), dan tingkat respons molekul dalam (DMR) lebih tinggi: kelompok asciminib memiliki 10,8%, 8,9% pasien mencapai MR4 dan MR4,5, dibandingkan dengan 5,3% dan 1,3% pada kelompok Bosulif. Pada minggu ke-48 pengobatan, MMR adalah 29% pada kelompok asciminib dan 13% pada kelompok Bosulif. Dengan tindak lanjut rata-rata 20 bulan (kisaran: 1 hari hingga 36 bulan), durasi rata-rata respons (DOR) di antara pasien yang mencapai MMR kapan pun belum tercapai.

Kemanjuran dariasciminibdalam pengobatan pasien dewasa Ph+CML-CP dengan mutasi T315I dievaluasi dalam studi label terbuka multisenter CABL001X2101 (NCT02081373). Kemanjuran didasarkan pada 45 pasien yang menerima Scemblix (200 mg, dua kali sehari). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada minggu ke-24 pengobatan, MMR adalah 42% (19/45). Pada minggu ke-96, MMR mencapai 49% (22/45). Durasi rata-rata pengobatan adalah 108 minggu (kisaran: 2-215 minggu).