Amgen Lumakras Memiliki Khasiat Kuat dalam Mengobati Kras G12C Mutant Kanker Paru-paru

Amgen baru-baru ini mengumumkan pada pertemuan tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 bahwa obat antikanker yang ditargetkan Lumakras (sotorasib) untuk pengobatan KRAS G12C mutasi-positif tumor padat di Fase 2 CodeBreaK 100 studi kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) Data kelangsungan hidup keseluruhan (OS), data remisi, data subkelompok, dan data analisis biomarker kohort.

Data ini berasal dari 124 pasien yang dapat diserbus, yang sebagian besar (81%) sebelumnya telah menerima kemoterapi berbasis platinum dan imunoterapi PD-1/PD-L1. Pada cutoff data (15 Maret 2021), tindak lanjut median adalah 15,3 bulan, dan median keseluruhan kelangsungan hidup (OS) adalah 12,5 bulan. Tingkat respons objektif (ORR) adalah 37,1%, durasi respons (DOR) adalah 11,1 bulan, dan tingkat pengendalian penyakit (DCR) adalah 80,6%. Sebanyak 4 pasien mencapai remisi lengkap (CR) dan 42 pasien mencapai remisi parsial (PR).

Analisis eksploratif menunjukkan bahwa respons tumor yang konsisten terhadap Lumakras diamati dalam serangkaian subkelompok biomarker, termasuk subkelompok pasien yang diratifikasi oleh tingkat ekspresi PD-L1 dasar dan subkelompok pasien dengan mutasi STK11. Dalam subkelompok pasien yang diratifikasi oleh ekspresi PD-L1 dasar (n=86), respons dan penyusutan tumor diamati di semua tingkat ekspresi PD-L1 dasar, dan tingkat remisi kelompok negatif PD-L1 adalah 48% (TPS<1%). improved="" lumakras="" efficacy="" was="" observed="" in="" the="" stk11="" mutant="" group="" of="" wild-type="" keap1="" (n="22)." the="" median="" progression-free="" survival="" (pfs)="" was="" 11.0="" months,="" and="" the="" median="" os="" was="" 15.3="">

Data di atas telah diterbitkan dalam "New England Journal of Medicine" pada saat yang sama. Penulis pertama artikel ini, Dr. Ferdinandos Skoulidis, Asisten Profesor Onkologi Dada /Kepala dan Leher di Pusat Kanker Anderson University of Texas MD, mengatakan: "Lumakras adalah inhibitor KRASG12C pertama yang menunjukkan manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan. Data ini menunjukkan KRAS G12C. Kemajuan besar bagi Mutan NSCLC. Dalam hal ini, kemanjuran program perawatan standar berurut. KRAS selalu menjadi salah satu target terapeutik paling menantang dalam penelitian kanker, dan perubahan praktik ini mengakibatkan mereka yang sebelumnya belum ditargetkan. Membawa harapan kepada pasien dengan mutasi KRAS G12C pilihan pengobatan."

Lumakras adalah inhibitor KRASG12C yang disetujui oleh FDA AS pada 28 Mei tahun ini untuk pengobatan mutasi KRAS G12C, non-inflamasi lokal atau metastatik yang sebelumnya telah menerima setidaknya satu terapi sistemik dan metode pengujian yang disetujui FDA. Pasien dewasa dengan kanker paru-paru sel kecil (NSCLC).

Perlu disebutkan bahwa Lumakras adalah terapi pertama yang ditargetkan KRAS yang disetujui setelah hampir 40 tahun penelitian. Ini adalah target pertama dan satu-satunya yang disetujui untuk pengobatan pasien NSCLC lokal atau metastatik dengan mutasi KRAS G12C. Untuk terapi. Ada 2,2 juta kasus kanker paru-paru yang baru didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun, dan NSCLC menyumbang sekitar 84%. Mutasi KRAS menyumbang sekitar 25% dari mutasi NSCLC; di antara mereka, KRAS G12C adalah salah satu mutasi pengemudi paling umum di NSCLC, dan sekarang telah menjadi target "dapat dibius". Di Amerika Serikat, sekitar 13% pasien NSCLC non-skutan membawa mutasi KRAS G12C.

Bahan farmasi aktif Lumakras adalah sotorasib, yang merupakan inhibitor KRAS G12C pertama yang memasuki perkembangan klinis. Pada awal Desember 2020, FDA AS memberikan Sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) dan Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). Pada akhir Januari 2021, sotorasib dianugerahi kualifikasi Breakthrough Therapy Drug oleh Center for Drug Evaluation (CDE) National Medical Products Administration (NMPA) Tiongkok. Ini adalah pertama kalinya Amgen mengajukan aplikasi sertifikasi "obat terapi terobosan" di Cina, dan ini juga merupakan aplikasi sertifikasi "obat terapi terobosan" pertama sejak mencapai kerja sama strategis dengan BeiGene.

struktur kimia sotorasib (AMG510)

KRAS G12C adalah mutasi KRAS yang paling umum di NSCLC. Di Amerika Serikat, sekitar 13% pasien adenocarcinoma NSCLC memiliki mutasi KRAS G12C, dan sekitar 25.000 pasien baru didiagnosis sebagai NSCLC dengan mutasi KRAS G12C setiap tahun. Untuk pasien dengan kras G12C mutan NSCLC yang telah gagal perawatan lini pertama, pilihan pengobatan sangat terbatas dan ada sangat tinggi kebutuhan medis yang tidak terpenuhi. Untuk pasien NSCLC mutan KRAS G12C lini kedua, efek pengobatan saat ini tidak ideal, tingkat remisi adalah 9-18%, dan kelangsungan hidup bebas perkembangan median (PFS) hanya sekitar 4 bulan.

KRAS adalah salah satu onkogen pertama yang ditemukan. Mutasinya hadir di sekitar seperempat tumor manusia. Ini adalah salah satu target paling jelas di bidang pengembangan obat onkologi. Sayangnya, terlepas dari prospek yang menjanjikan, KRAS hampir tidak dapat menaklukkan untuk waktu yang lama. Ini karena protein adalah struktur yang tidak memiliki fitur, hampir bulat tanpa situs pengikatan yang jelas, dan sulit untuk mensintesis situs pengikatan yang ditargetkan. Dan menghambat senyawa aktif. Hal ini juga menjadikan KRAS sebagai sinonim untuk target "tidak mampu membius" di bidang penelitian dan pengembangan obat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu inhibitor molekul kecil pertama yang berhasil menargetkan KRAS dan memasuki pengembangan klinis manusia. Ini dapat menargetkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan ireversiibly menghambat aktivitas pro-proliferasinya dengan mengunci protein KRAS mutan G12C dalam keadaan mengikat PDB yang tidak diaktifkan.

Dengan mengembangkan sotorasib, Amgen telah melakukan salah satu tantangan paling berat dalam penelitian kanker dalam 40 tahun terakhir. Sotorasib adalah inhibitor KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Saat ini, CodeBreaK, proyek klinis yang paling luas, sedang dieksplorasi dalam 10 kombinasi obat di 4 benua di seluruh dunia. Hanya dalam waktu lebih dari 2 tahun, proyek CodeBreaK juga telah menetapkan kumpulan data klinis yang paling mendalam, dan melakukan penelitian pada lebih dari 800 pasien dengan 13 jenis tumor.