Ipsen Palovarotene Telah Masuk Prioritas Review di Amerika Serikat Dan Eropa: Efektif Menghambat Osifikasi Heterotopik!

Perusahaan farmasi Prancis Ipsen (ipsen) baru-baru ini mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menerima aplikasi obat baru (NDA) dari palovarotene dan memberikan tinjauan prioritas, yang digunakan untuk mengobati displasia fibrotik ossificans progresif (FOP, juga dikenal sebagai"Sindrom Manusia Batu"). FDA akan membuat keputusan peninjauan sebelum 30 November 2021. Selain FDA, European Medicines Agency (EMA) dan Swissmedic juga telah menerima aplikasi otorisasi pemasaran (MAA) palovarotene' dan memberikan tinjauan prioritas.

Jika disetujui, palovarotene akan menjadi obat pertama di dunia' untuk pengobatan progresif fibrodysplasia ossificans (FOP). Palovarotene adalah agonis gamma reseptor asam retinoat oral, selektif, (RAR gamma) yang digunakan untuk mencegah pengerasan heterotopik (pembentukan tulang baru). Sebelumnya, FDA telah memberikan palovarotene penunjukan penyakit pediatrik langka (RPDD) dan penunjukan obat terobosan (BTD) untuk pengobatan FOP. Palovarotene diperoleh dari akuisisi Clementia Pharmaceuticals oleh Ipsen' pada April 2019.

FOP adalah penyakit genetik dominan autosomal yang sangat langka, dengan perkiraan prevalensi 1,36 per juta orang. Namun, jumlah kasus yang dikonfirmasi bervariasi dari satu negara ke negara lain. FOP ditandai dengan pembentukan tulang baru di luar sistem kerangka normal, seperti pembentukan tulang baru di jaringan ikat lunak (otot dan tendon). Proses ini disebut osifikasi heterotopik (H O), yang dapat disertai dengan pembengkakan jaringan lunak yang menyakitkan atau"seizure" menyala)".

Kejang sering terjadi dan merupakan faktor penting dalam pembentukan HO baru, tetapi HO juga dapat terbentuk tanpa kejang. Setelah H O terbentuk, itu akan menjadi ireversibel, menyebabkan ketidaknyamanan dan harapan hidup yang lebih pendek. FOP adalah penyakit yang kejam dan menghancurkan. Banyak pasien tertahan di kursi roda atau dikunci dalam posisi tertentu dan tidak dapat bergerak, dan masa hidup mereka sangat dipersingkat. Saat ini, tidak ada pengobatan yang efektif untuk FOP.

Struktur molekul palovarotene (sumber gambar: focusbio.com.au)

FOP disebabkan oleh mutasi gen ALK2/ACVR1 (tipe reseptor aktivin IA/seperti kinase 2, MIM102576). Mutasi pada ACVR1 menyebabkan aktivasi terus menerus dari pensinyalan reseptor tipe I bone morphogenetic protein (BMP), sehingga mendorong pasien untuk menghasilkan kelainan. Osifikasi bit.

Sebagai agonis RARγ selektif, palovarotene dapat menghambat transduksi sinyal BMP, sehingga mencegah pengerasan heterotopik dan menunda perkembangan penyakit yang menghancurkan ini.

Dr. Howard Mayer, Wakil Presiden Eksekutif dan Kepala Penelitian dan Pengembangan ipsen, mengatakan: “Karena tidak ada pengobatan yang disetujui untuk penyakit progresif dan melemahkan ini, kebutuhan medis komunitas FOP masih belum terpenuhi. Tahun ini adalah penemuan mutasi gen ALK2/ACVR1 yang menyebabkan FOP. Pada tahun ke-15, palovarotene adalah obat pertama di dunia yang berpotensi untuk mengobati penyakit ini. Tim kami di Ipsen sekarang bekerja sama dengan badan pengatur untuk membawa opsi pengobatan potensial ini ke FOP di seluruh dunia Pasien. Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada semua pasien FOP, keluarga mereka, staf perawat dan tim medis yang berpartisipasi dalam proyek klinis palovarotene.&kutipan;

Mekanisme kerja palovarotene (sumber gambar: mosmedpreparaty.ru)

NDA palovarotene terutama didasarkan pada data dari uji coba MOVE yang sedang berlangsung (NCT03312634), yang merupakan uji coba Fase 3 multisenter global pertama yang dilakukan dalam hal FOP. MOVE adalah open-label, uji coba satu lengan yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan rejimen dosis palovarotene kronis/onset dalam mengurangi HO tahunan baru pada pasien FOP.

Analisis post-hoc dari titik akhir primer percobaan menunjukkan bahwa dibandingkan dengan subjek yang tidak diobati dalam studi sejarah alam (n=98,23318 milimeter kubik), subjek yang diobati dengan palovarotene (n=97,8821 milimeter kubik) memiliki rata-rata tahunan volume HO baru menurun 62% (prediksi model efek campuran linier tertimbang nominal [wLME], -11611 milimeter kubik, p=0,0292). Secara umum, 29,3% subjek melaporkan setidaknya satu efek samping serius (AE), termasuk subjek dengan perkembangan tulang yang belum matang pada awal, dan 27,1% subjek memiliki penutupan epifisis prematur (PPC) atau penyakit epifisis. Pada tanggal batas data, efek samping terkait pengobatan yang paling umum termasuk penyakit kulit dan jaringan subkutan (97%), penyakit gastrointestinal (77,8%), dan infeksi (74,7%).