Inhibitor AstraZeneca Kinase Koselugo (selumetinib) Memiliki Efek Yang Signifikan Dan Terus Menyusut Volume Tumor

Baru-baru ini, label terbuka II dari AstraZeneca menargetkan obat antikanker Koselugo (selumetinib) untuk pengobatan simptomatik, neurofibroma pleksiformis (PN) pada pasien anak dengan tipe neurofibromatosis 1 (NF 1) Hasil dari SPRINT Stratum 1 percobaan (NCT0 1 362803) diterbitkan online di New England Journal of Medicine (NEJM). Judul artikel adalah: Selumetinib pada Anak dengan Neurofibroma Plexiform yang Tidak Dapat Dioperasi.

NF 1 adalah penyakit genetik sistem saraf yang menyebabkan tumor tumbuh di saraf. Tumor ini (neurofibroma plexiform) dapat tumbuh di mana saja di tubuh, termasuk wajah, anggota badan, di sekitar tulang belakang, dan area di tubuh yang dapat mempengaruhi organ. Gejala-gejala terkait neurofibromatosis yang paling umum termasuk disfigurasi, disfungsi motorik, dan nyeri. Data dari uji coba SPRINT Stratum 1 menunjukkan bahwa pengobatan Koselugo memiliki manfaat klinis yang signifikan bagi pasien, yang dapat terus mengurangi volume tumor, menghilangkan rasa sakit, meningkatkan fungsi sehari-hari dan keseluruhan kualitas hidup terkait kesehatan secara keseluruhan.

Koselugo adalah inhibitor kinase oral baru yang disetujui oleh US FDA pada pertengahan April tahun ini. Ini digunakan untuk pasien anak-anak dengan tipe neurofibromatosis {{1}} (NF 1) berusia 2 tahun atau lebih untuk mengobati NF 1 - terkait neurofibromatosis plex yang terkait gejala dan tidak dapat dioperasi (PN). Perlu disebutkan bahwa Koselugo adalah obat pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk mengobati NF 1. Sebelumnya, Koselugo dianugerahi kualifikasi obat yatim (ODD) dan kualifikasi obat terobosan (BTD) untuk perawatan NF 1. Koselugo adalah inhibitor kinase, artinya bertindak melalui enzim kunci, sehingga mencegah pertumbuhan sel tumor.

Plexus neurofibroma (PN) (Sumber gambar: cancerworld.info)

NF 1 adalah penyakit langka yang melemahkan, progresif, dan sering menyebabkan cacat. Penyakit ini biasanya dimulai sejak awal kehidupan dan disebabkan oleh mutasi atau cacat gen tertentu. NF 1 biasanya didiagnosis sejak dini. NF 1 terjadi pada sekitar satu dari 3, 000 bayi dan ditandai oleh perubahan warna kulit (pigmentasi), kerusakan saraf dan tulang, dan risiko berkembangnya tumor jinak dan ganas sepanjang hidup. {{ 3}} 0% hingga 50% pasien dengan NF 1 memiliki satu atau lebih neurofibroma pleksiformis (PN). Perawatan utama untuk PN adalah reseksi bedah. Sayangnya, karena lokasi atau volume tumor ini, banyak pasien tidak cocok untuk operasi. Selain itu, NP biasanya berulang setelah reseksi bedah optimal dan karena itu merupakan area penting di mana kebutuhan medis tidak terpenuhi.

Uji coba SPRINT Stratum 1 disponsori oleh National Cancer Institute (NCI) Program Evaluasi Terapi Kanker (CTEP). Uji coba mendaftarkan 50 pasien anak (usia rata-rata 10. 2 tahun, kisaran: {{4}}. 5-17. 4). Anak-anak ini memiliki NF 1 Dan PN yang tidak dapat dioperasi (didefinisikan sebagai PN yang tidak dapat sepenuhnya dihapus tetapi tidak menimbulkan risiko serius bagi pasien). Gejala terkait neurofibromatosis yang paling umum adalah kasus disfigurasi (4 4), disfungsi motorik (33 kasus), dan nyeri (kasus 26 kasus). Dalam uji coba, pasien menggunakan Koselugo 25 mg / m 2 (dosis yang direkomendasikan) dua kali sehari sampai kondisi memburuk atau reaksi merugikan yang tidak dapat diterima terjadi. Selama periode percobaan, perubahan volume tumor pasien dan gejala penyakit terkait tumor secara rutin dievaluasi, dan keseluruhan tingkat respons (ORR) ditentukan, yang didefinisikan sebagai: { {4}} - 6 bulan oleh MRI dikonfirmasi remisi lengkap atau parsial (pengurangan volume tumor PN ≥ 20%).

Data yang dipublikasikan di NEJM menunjukkan bahwa pada Maret 29, 2019, 35 dari 50 pasien telah mengkonfirmasi remisi, yaitu total tingkat remisi (ORR) Koselugo dua kali monoterapi oral harian adalah 70% (n= 35 / 50), semua pasien memiliki remisi parsial (PR). Dari 35 pasien dengan remisi yang dikonfirmasi, 28 (80%) menunjukkan remisi berkelanjutan (durasi remisi ≥ 1 tahun). Sebagai tambahan,

Uji coba juga mengevaluasi dampak Koselugo pada hasil klinis lainnya, termasuk perubahan cacat, gejala, dan gangguan fungsional terkait PN. Meskipun ukuran sampel pasien yang kecil menilai setiap morbiditas terkait PN (seperti cacat, nyeri, masalah kekuatan dan mobilitas, kompresi jalan napas, gangguan penglihatan, dan disfungsi kandung kemih atau usus), defisiensi terkait PN, gejala, dan fungsi selama perawatan. kerusakan juga menunjukkan peningkatan.

Khususnya: Setelah 1 tahun pengobatan, pasien melaporkan skor intensitas nyeri tumor menurun dengan rata-rata 2 poin, yang dianggap memiliki peningkatan signifikan secara klinis. Selain itu, fungsi harian (masing-masing 38% dan 50%) dan kualitas hidup terkait kesehatan secara keseluruhan (48% dan 58%, masing-masing) dan kekuatan (56%) dan rentang gerak (38%) dalam laporan anak-anak dan laporan orang tua. Dalam hasilnya, peningkatan signifikansi klinis juga diamati.

Pada tindak lanjut 3 tahun, tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan penyakit pada kelompok pengobatan Koselugo adalah 84%, dibandingkan dengan 15% pada kelompok kontrol sejarah alam. Selama percobaan, 5 pasien menghentikan pengobatan karena kemungkinan efek toksik terkait dengan Koselugo, dan 6 pasien memburuk. Reaksi toksik yang paling umum adalah mual, muntah, diare, peningkatan kadar kreatin fosfokinase tanpa gejala, ruam seperti jerawat, paronychia.

Bahan farmasi aktif Koselugo 0010010 # 39 adalah selumetinib, yang merupakan MEK oral, poten dan selektif 1 / 2 kinase inhibitor. Gen NF 1 mengkodekan neurofibromin (neurofibromin), yang secara negatif mengatur jalur RAS / MAPK dan membantu mengendalikan pertumbuhan sel, diferensiasi, dan kelangsungan hidup. Mutasi pada gen NF 1 dapat menyebabkan jalur pensinyalan RAS / RAF / MEK / ERK menjadi tidak diatur, yang dapat menyebabkan sel tumbuh, membelah, dan mereplikasi secara tidak terkendali, dan dapat menyebabkan pertumbuhan tumor. Selumetinib berpotensi menghambat pertumbuhan tumor dengan menghambat enzim MEK di jalur ini. Saat ini, selumetinib sedang dievaluasi dalam studi klinis sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan terapi lain untuk pengobatan berbagai jenis tumor.

selumetinib ditemukan oleh Array BioPharma, dan AstraZeneca diotorisasi di 2003 untuk mendapatkan hak global eksklusif untuk senyawa tersebut. Pada Juli 2018, AstraZeneca dan Merck mencapai kerja sama strategis dalam onkologi untuk bersama-sama mengembangkan dan mengkomersilkan selumetinib dan penghambat PARP Lynparza secara global. Saat ini, kedua belah pihak sedang melakukan studi klinis fase I / II, SPRINT, untuk mengeksplorasi potensi manfaat selumetinib pada pasien anak-anak dengan neurofibromas pleksiform terkait NF1 yang tidak dapat dioperasi (PN).

Tipe neurofibromatosis 1 (NF 1) adalah penyakit genetik yang tidak dapat disembuhkan dengan kejadian sekitar 3, 000 hingga 4, 000 pada bayi. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi spontan atau mutasi genetik pada gen NF 1 dan berhubungan dengan banyak gejala, termasuk rumpun lunak (neurofibroma subkutan) pada permukaan kulit dan pada kulit, pigmentasi kulit (plak susu kopi) , pada tumor selubung saraf jinak (neurofibroma plexiform [PN]) juga dapat disebabkan pada 20% -50% pasien. Neurofibroma plexiform ini (PN) dapat menyebabkan rasa sakit, disfungsi motorik, dan cacat.

Orang dengan NF 1 mungkin mengalami banyak komplikasi lain, seperti kesulitan belajar, memutar dan menekuk tulang belakang, hipertensi dan epilepsi. NF 1 juga meningkatkan risiko seseorang 0010010 # 39; termasuk kanker ganas dan tumor selubung saraf perifer dan leukemia. Gejala penyakit ini dimulai sejak dini dan sangat bervariasi tingkat keparahannya, yang dapat mengurangi harapan hidup hingga 15 tahun.

sumber:Selumetinib pada Anak dengan Neurofibroma Plexiform Inoperable