Obat murah dapat meringankan pengobatan-perlawanan di leukemia

Leukemia adalah sekelompok kanker darah yang menghasilkan kelebihan jumlah sel darah putih. Ada kedua bentuk kronis leukemia yang maju perlahan-lahan selama bertahun-tahun dan akut jenis leukemia yang berkembang pesat. AML mempengaruhi lebih dari 20.000 orang di Amerika Serikat setiap tahun, dan tingkat kematian tinggi terutama pada pasien yang lebih tua.

Salah satu obat yang paling umum untuk mengobati AML adalah sitarabin (ara-C), obat sitotoksik yang mengganggu replikasi DNA. Namun, banyak pasien tidak menanggapi pengobatan karena sel leukemia mereka mengekspresikan tingkat tinggi enzim SAMHD1, yang memecah metabolit aktif cytarabine, ara-CTP. Pasien ini memiliki tingkat kelangsungan hidup secara signifikan lebih buruk daripada pasien dengan tingkat leukemia yang rendah SAMHD1. Oleh karena itu, salah satu strategi yang menjanjikan untuk meningkatkan pengobatan AML adalah untuk menghambat efek enzim ini pada cytarabine.

Dalam studi ini, para peneliti menguji dampak lebih dari 33.000 zat yang berbeda pada SAMHD1's kemampuan untuk memecah ara-CTP di sel leukemia diobati dengan cytarabine. Percobaan ini menyebabkan identifikasi tiga zat yang berbeda, yang disebut inhibitor reduktase ribonukleotida (rnri), bahwa semua mengurangi SAMHD1's kemampuan untuk menonaktifkan ara-CTP: hidroyurea, gemcitabine dan triapine.

"Menambahkan salah satu dari tiga zat secara signifikan meningkatkan efek dari cytarabine-pengobatan dalam sampel sel dengan tingkat tinggi SAMHD1," kata Nikolas Herold, peneliti di Departemen Women's and Children's Health di Karolinska Institutet di Swedia. "Hal ini berlaku untuk sampel AML dari orang dewasa dan anak. Dalam AML-Mice, kami juga melihat bahwa kelangsungan hidup median secara signifikan berkepanjangan ketika sitarabin digabungkan dengan inhibitor rnr. "

Hidroyurea adalah obat murah yang digunakan untuk mengobati penyakit darah seperti AML. Namun, tidak sistematis telah digunakan dalam kombinasi dengan cytarabine. Gemcitabine adalah obat ampuh yang digunakan untuk mengobati berbagai jenis kanker, tetapi dapat beracun jika diberikan berulang kali. Triapine adalah obat yang sedang menjalani studi klinis untuk pengobatan kanker. Dalam penelitian hewan, terapi kombinasi tidak menunjukkan kelebihan efek samping melebihi yang sudah didirikan di cytarabine-perawatan.

Kelompok penelitian sekarang berencana untuk bergerak maju dengan studi klinis yang akan mengevaluasi efek menggabungkan standar AML-pengobatan dengan hidroyurea pada pasien yang baru didiagnosis. Penelitian ini akan dilakukan bekerjasama dengan Swedia AML-Group dan akan mulai merekrut pasien dalam beberapa minggu.

"Hidroyurea adalah obat yang disetujui yang sudah digunakan untuk mengobati AML, jadi kami pikir itu memiliki potensi besar," kata Nikolas Herold. "Jika hasil penelitian kami dapat dikonfirmasi dalam uji klinis, pengobatan AML dapat ditingkatkan secara signifikan juga di negara berkembang dengan sumber daya yang terbatas sejak hidroyurea bebas paten dan tidak memerlukan biaya lebih dari ibuprofen."

Para peneliti juga mampu menunjukkan bagaimana RNR-inhibitor mempengaruhi SAMHD1-tingkat mekanik. Obat ini mengubah komposisi intraseluler deoxynucleoside triphosphates (dNTP), yang membangun blok untuk molekul. Sejak SAMHD1 kebutuhan dNTPs untuk mengaktifkan aktivitas enzimatik, ini secara efektif abrogates kemampuannya untuk memecah ara-CTP.

Sumber dari: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm