EU CHMP Merekomendasikan Persetujuan Onureg (Azacitidine)

Bristol-Myers Squibb (BMS) baru-baru ini mengumumkan bahwa Komite Badan Obat Eropa (EMA) untuk Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) telah mengeluarkan ulasan positif yang menunjukkan bahwa Onureg (tablet Azacitidine 300mg, CC-486) ​​harus disetujui. Sebagai terapi pemeliharaan oral lini pertama, digunakan untuk mengobati remisi lengkap (CR) atau remisi lengkap (CRi) dengan pemulihan jumlah trombosit yang tidak lengkap setelah terapi induksi (dengan atau tanpa terapi konsolidasi), dan tidak cocok atau tidak cocok untuk sel punca hematopoietik Pasien dewasa dengan leukemia myeloid akut (AML) yang menjalani transplantasi (ASCT). Sekarang, pendapat CHMP akan diserahkan ke Komisi Eropa (EC) untuk ditinjau, yang biasanya membuat keputusan tinjauan akhir dalam waktu 2 bulan.

Jika disetujui, Onureg akan menjadi terapi pemeliharaan lini pertama oral pertama dan satu-satunya di Eropa yang dapat digunakan untuk merawat pasien dengan subtipe AML luas pada remisi pertama. Setelah Onureg terdaftar, itu akan mengatasi kebutuhan medis mendesak dari kelompok pasien AML untuk rencana perawatan pemeliharaan yang baru. Data dari studi penting QUAZAR AML-001 menunjukkan bahwa pada pasien dengan remisi pertama AML, pengobatan lini pertama Onureg menunjukkan manfaat kelangsungan hidup keseluruhan (OS) dan kelangsungan hidup bebas rekurensi (RFS) yang signifikan dibandingkan dengan plasebo . Analisis subkelompok menunjukkan bahwa manfaat OS konsisten pada pasien CR atau CRi.

Di Amerika Serikat, Onureg disetujui oleh FDA pada September 2020 untuk perawatan lanjutan pasien dewasa dengan AML yang pertama kali dalam remisi, khususnya: untuk menerima kemoterapi induksi intensif untuk mencapai remisi lengkap (CR) untuk pertama kalinya atau pemulihan lengkap jumlah sel darah. Melanjutkan pengobatan untuk pasien dewasa dengan AML yang dalam remisi (CRi) dan tidak dapat menyelesaikan terapi kuratif intensif (seperti ASCT). AML adalah salah satu leukemia akut yang paling umum pada orang dewasa.

Perlu disebutkan bahwa Onureg adalah pengobatan AML pertama dan satu-satunya lanjutan yang disetujui oleh FDA untuk pasien dalam remisi. Onureg disetujui melalui proses peninjauan prioritas. Dalam hal pengobatan, Onureg dapat berlanjut sampai penyakit berkembang atau terjadi toksisitas yang tidak dapat diterima. Karena perbedaan yang signifikan dalam parameter farmakokinetik, Onureg tidak boleh menggantikan azacitidine intravena atau subkutan.

Bahan aktif farmasi Onureg' adalah CC-486 (azacitidine), yang merupakan agen hipometilasi oral yang dapat mengikat DNA dan RNA, memungkinkan regulasi epigenetik berkelanjutan karena paparan yang lama. Saat ini, obat tersebut sedang dikembangkan sebagai pengubah epigenetik untuk pengobatan berbagai tumor hematologi. Mekanisme utama aksi obat' diyakini sebagai hipometilasi DNA dan sitotoksisitas langsung ke sel hematopoietik abnormal di sumsum tulang. Hipometilasi dapat mengembalikan fungsi normal gen yang penting untuk diferensiasi dan proliferasi.

Struktur kimia onureg-azacitidine

AML adalah jenis leukemia akut yang paling umum. AML dimulai di sumsum tulang, tetapi dengan cepat memasuki aliran darah. Tidak seperti perkembangan sel darah normal, pada AML, akumulasi cepat sel darah putih abnormal di sumsum tulang dapat mengganggu produksi sel darah normal, yang mengakibatkan penurunan sel darah putih, sel darah merah, dan trombosit yang sehat. AML adalah penyakit yang kompleks dan beragam, yang terkait dengan berbagai mutasi gen. Jika tidak diobati, kondisi ini biasanya memburuk dengan cepat.

Pasien dewasa yang baru didiagnosis dengan AML biasanya dapat mencapai remisi lengkap melalui kemoterapi induksi, tetapi banyak pasien akan kambuh dan mengalami hasil yang buruk. Pasien dalam remisi sangat membutuhkan rencana perawatan yang dapat mengurangi risiko kekambuhan dan memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Pendapat ulasan positif CHMP didasarkan pada hasil efikasi dan keamanan dari studi QUAZAR AML-001 Tahap III kunci. Penelitian dilakukan pada pasien AML yang baru didiagnosis yang telah mencapai remisi lengkap pertama (CR atau CRi) setelah menerima kemoterapi induksi intensif dan tidak cocok untuk ASCT pada saat skrining. Ini mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Onureg sebagai pengobatan pemeliharaan lini pertama. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, Onureg secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS, titik akhir primer) hampir 10 bulan dalam pengobatan pemeliharaan lini pertama (OS median: 24,7 bulan vs 14,8 bulan, p=0,0009) , Kelangsungan hidup bebas kekambuhan (RFS, titik akhir sekunder utama) meningkat secara signifikan lebih dari dua kali lipat (median PFS: 10,2 bulan vs 4,8 bulan, p=0,0001), dan hasilnya adalah peningkatan yang signifikan secara statistik dan klinis.

Noah Berkowitz, MD, wakil presiden senior pengembangan hematologi di Bristol-Myers Squibb mengatakan: “Eropa sangat membutuhkan opsi perawatan pemeliharaan yang memperpanjang kelangsungan hidup keseluruhan pasien dengan leukemia myeloid akut, terutama rejimen oral yang dapat diambil di rumah. Meskipun banyak pasien leukemia myeloid akut yang mendapatkan remisi melalui terapi induksi, namun durasi pengobatan remisi mungkin pendek, dan risiko kekambuhan masih tinggi, terutama bagi pasien yang tidak memenuhi syarat untuk transplantasi sel induk. Kami menantikan keputusan Komisi Eropa, dan kami berkomitmen untuk menyediakan terapi inovatif, Atas dasar peningkatan prognosis jangka panjang pasien, Onureg diberikan kepada pasien yang sesuai.&kutipan;

QUAZAR AML-001 adalah studi Fase III internasional, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Pasien yang terdaftar berusia 55 tahun, de novo atau leukemia myeloid akut sekunder, sitogenetika risiko sedang atau tinggi, remisi lengkap pertama (CR) atau remisi lengkap dengan pemulihan darah tidak lengkap (CRi) setelah kemoterapi induksi intensif. Tergantung pada pilihan peneliti' pasien menerima kemoterapi induksi intensif, dengan atau tanpa kemoterapi konsolidasi, dan dianggap bukan kandidat untuk transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) sebelum dimulainya penelitian.

Setelah kemoterapi induksi intensif, 81% pasien mencapai CR, dan 19% pasien mencapai CRi. 80% pasien menerima setidaknya satu siklus terapi konsolidasi sebelum berpartisipasi dalam penelitian. 472 pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok dengan perbandingan 1:1, dan menerima: pengobatan Onureg 300 mg (n=238), pengobatan plasebo (n=234), sekali sehari, setiap siklus pengobatan selama 14 hari, setiap 28 Hari adalah sebuah siklus. Dalam studi tersebut, pasien terus menerima pengobatan sampai toksisitas yang tidak dapat diterima atau perkembangan penyakit.

Dengan median tindak lanjut 41,2 bulan, kelompok pengobatan Onureg menunjukkan peningkatan yang signifikan pada titik akhir primer OS dibandingkan dengan kelompok plasebo. Median OS dari titik waktu pengacakan pada kelompok perlakuan Onureg adalah 24,7 bulan, sedangkan pada kelompok plasebo adalah 14,8 bulan (p=0,0009; HR=0,69 [95%CI: 0,55, 0.86]) . Dalam hal RFS titik akhir sekunder utama, RFS median adalah 10,2 bulan pada kelompok pengobatan Onureg dan 4,8 bulan pada kelompok plasebo (p=0,0001; HR=0,65 [95%CI: 0,52, 0,81]). Terlepas dari kategori risiko sitogenetik, status konsolidasi sebelumnya, atau status CR/CRi pada saat pendaftaran, OS dan RFS pada kelompok pengobatan Onureg meningkat dibandingkan dengan kelompok plasebo. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kualitas hidup terkait kesehatan (HRQoL) pada kelompok pengobatan Onureg tetap tidak berubah dari awal.

Kursus pengobatan rata-rata Onureg' adalah 12 siklus (1-80), dan plasebo adalah 6 siklus (1-73). Efek samping yang paling umum (AE) di semua tingkat Onureg dan plasebo adalah mual (65% vs 24%), muntah (60% vs 10%), dan diare (50% vs 22%). Efek samping CC-486 dan plasebo grade 3-4 yang paling umum adalah neutropenia (41% vs 24%), trombositopenia (23% vs 22%), dan anemia (14% vs 13%). 34% dan 25% dari pasien dalam kelompok pengobatan Onureg dan kelompok plasebo memiliki efek samping yang serius, terutama infeksi, yang terjadi pada 17% dan 8% dari pasien dalam dua kelompok, masing-masing. 13% dan 4% pasien dalam kelompok pengobatan Onureg dan kelompok plasebo menghentikan pengobatan karena AE.