Inhibitor Lupkynis: Terlepas Dari Jenis Biopsi, Ini Meningkatkan Remisi Ginjal!

Aurinia Pharma adalah perusahaan biofarmasi yang didedikasikan untuk pengembangan terapi inovatif untuk penyakit ginjal dan penyakit autoimun. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan pada pertemuan klinis musim semi National Kidney Foundation (NKF) 2021 data kemanjuran tambahan obat oral Lupkynis (voclosporin) untuk pengobatan lupus nephritis (LN) dalam dua uji klinis utama, AURA-LV dan AURORA 1 . Hasil penelitian menunjukkan bahwa terlepas dari perkembangan penyakit saat didiagnosis, Lupkynis berpotensi meningkatkan remisi ginjal. Dibandingkan dengan mycophenolate mofetil (MMF) dan terapi kortikosteroid oral dosis rendah saja, Lupkynis dikombinasikan dengan MMF dan terapi kortikosteroid oral dosis rendah menghasilkan manfaat terapeutik dalam subkelompok biopsi.

Lupus nephritis (LN) adalah salah satu komplikasi paling serius dan umum dari autoimun systemic lupus erythematosus (SLE). Ini dapat menyebabkan kerusakan ginjal yang tidak dapat dipulihkan dan secara signifikan meningkatkan risiko gagal ginjal, serangan jantung, dan kematian. MMF dan kortikosteroid oral dosis rendah dianggap sebagai perawatan standar (SoC) untuk pengobatan LN. Pada Januari 2021, Lupkynis disetujui oleh FDA AS dan menjadi terapi oral pertama untuk pengobatan LN. Indikasi obat tersebut adalah: dikombinasikan dengan rencana pengobatan imunosupresif latar belakang untuk pengobatan pasien dewasa dengan LN aktif.

Pembicara konferensi, pendiri dan direktur Lupus Center di Columbia University Irvine Medical Center dan direktur uji klinis untuk rematik, Anca D. Askanase, MD, mengatakan:" pasien LN terkadang menunda diagnosis dan seringkali respon yang tidak lengkap terhadap pengobatan, yang mana meningkatkan kerusakan ginjal. Dan kemungkinan komplikasi dari penyakit lain. Data ini mendukung potensi Lupkynis sebagai alat penting untuk mengendalikan LN, apa pun klasifikasi penyakitnya."

Data dari 532 pasien dari studi AURA-LV dan studi AURORA 1 diintegrasikan ke dalam analisis post-hoc respon ginjal lengkap (CRR) dari klasifikasi biopsi LN. Studi AURA-LV dan studi AURORA 1 serupa dalam desain dan populasi pasien. Data dari dua penelitian ini berasal dari pasien yang dirawat dengan dosis anjuran 23,7 mg Lupkynis dua kali sehari (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) atau plasebo yang cocok (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), digunakan untuk analisis ringkasan. Nefritis lupus (LN) dapat dibedakan menjadi enam jenis menurut perubahan patologisnya: dari tipe I ke tipe VI, dan prognosis dari baik menjadi buruk.

Analisis gabungan menunjukkan bahwa rasio odds (OR) dari kelompok Lupkynis dan kelompok plasebo dalam hal CRR adalah: 4,26 untuk pasien tipe III murni (p=0,0054), 2,59 untuk pasien tipe IV murni (p=0,0005), dan pasien tipe V murni Itu 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) untuk pasien dengan tipe campuran III / IV dan V. Nilai 1 atau lebih besar menunjukkan bahwa Lupkynis lebih baik daripada plasebo. Tipe murni V adalah yang paling tidak umum, dengan 75 pasien dalam 2 penelitian. Tujuan dari dua uji klinis ini bukan untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok perlakuan melalui klasifikasi biopsi.

LN adalah peradangan ginjal parah yang disebabkan oleh SLE, yang menunjukkan kemajuan serius dari SLE. Jika tidak dikontrol secara efektif, dapat menyebabkan kerusakan jaringan permanen dan permanen di ginjal, menyebabkan penyakit ginjal tahap akhir (ESRD), yang mengancam jiwa.

Pada Desember 2020, obat antibodi GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) telah disetujui oleh FDA AS dan menjadi obat pertama untuk mengobati LN. Obat ini cocok untuk pengobatan pasien dewasa dengan LN aktif yang menerima pengobatan standar. Benlysta disetujui untuk dipasarkan pada tahun 2011 dan merupakan obat baru pertama yang disetujui untuk pengobatan lupus eritematosus sistemik (SLE) dalam 50 tahun terakhir. Di Cina, Benlysta (Benlysta, belimumab untuk injeksi) telah disetujui pada Juli 2019. Sebagai agen biologis pertama&# 39 dunia yang disetujui untuk pengobatan SLE, Britton telah disetujui di Cina untuk digabungkan dengan pengobatan konvensional, yaitu cocok untuk pasien dewasa aktif dan autoantibodi-positif dengan SLE yang masih memiliki aktivitas penyakit tinggi berdasarkan pengobatan konvensional.

Lupkynis adalah obat oral pertama yang mengobati LN. Dalam uji klinis yang sangat penting, pasien yang menerima Lupkynis yang dikombinasikan dengan terapi perawatan standar (SoC) lebih dari dua kali lebih mungkin untuk mencapai remisi ginjal dibandingkan pasien yang menerima pengobatan SoC yang khas, dan tingkat penurunan rasio protein-kreatinin urin (UPCR) tingkat yang lebih tinggi daripada pasien yang menerima terapi SoC tipikal. SoC merawat pasien dua kali. UPCR adalah metode pengukuran standar yang digunakan untuk memantau kadar protein di ginjal. Intervensi dini dan remisi ginjal dikaitkan dengan hasil jangka panjang yang lebih baik dan pencegahan kerusakan ginjal ireversibel. Pasien yang diobati dengan Lupkynis menunjukkan tingkat respons yang lebih baik di semua parameter kategori aktivitas kekebalan LN yang diteliti.

struktur voclosporin (sumber gambar: Aurinia)

voclosporin adalah penghambat kalsineurin (CNI) baru dan berpotensi terbaik di kelasnya dengan data klinis lebih dari 2600 pasien dalam berbagai indikasi. voclosporin adalah imunosupresan dengan mekanisme kerja sinergis dan ganda. voclosporin menstabilkan podosit ginjal dengan menghambat kalsineurin (CN), memblokir ekspresi IL-2 dan respon imun yang dimediasi oleh sel T. Dibandingkan dengan CNI tradisional, voclosporin memiliki hubungan farmakokinetik dan farmakodinamik yang lebih dapat diprediksi (pemantauan obat terapeutik mungkin tidak diperlukan), peningkatan potensi (dibandingkan dengan siklosporin a), dan profil metabolik yang lebih baik.

Secara struktural, voclosporin merupakan analog siklosporin A (siklosporin A) dengan ekstensi karbon rantai tunggal ekstra dengan ikatan rangkap (ikatan ene) pada rantai karbon tunggal. voclosporin berikatan dengan cyclophilin A (cyclophilin A) untuk membentuk kompleks heterodimer, yang kemudian mengikat dan menghambat kalsineurin untuk memberikan efek imunosupresif. Afinitas pengikatan voclosporin dan siklosporin A ke protein siklofilin manusia adalah setara, tetapi rantai samping ethylenic dari voclosporin dapat menyebabkan perubahan struktural kalsineurin saat terikat, yang dapat menyebabkan peningkatan aktivitas imunosupresif.

Selain lupus nephritis (LN), Aurinia juga mengembangkan obat tetes mata voclosporin (VOS) untuk pengobatan mata kering (DES). Saat ini, terdapat 3 obat resep yang disetujui FDA untuk pengobatan DES, 2 di antaranya adalah CNI. VOS memiliki potensi untuk meningkatkan pengobatan DES dengan mengurangi waktu untuk meredakan gejala dan tanda DES secara obyektif dan subyektif.